△糖皮质激素所致记忆问题:预防性使用拉莫三嗪或nmda受体拮抗剂美金刚可有效减少此类症状

糖皮质激素为临床常用药,用于抑制免疫反应及减轻炎症自从上世纪50年代被引入临床以来,此类药物的临床应用相当广泛,包括背部疼痛、变应反应、风湿性疾病、胃肠道疾病、眼科疾病、皮肤病、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(copd)、系统性红斑狼疮、癌症及抑制移植排斥反应仅在美国,每年所开具的口服糖皮质激素处方即高达4430万张

一、使用率及患病率

糖皮质激素可影响个体的注意力、回忆、抽象化及分析功能;当症状严重且迁延时,这种现象被称为“类固醇痴呆”(steroid dementia)造成上述现象的一部分原因在于海马及前额叶皮质神经回路的功能紊乱,这脑垂体功能低下怎么治疗两个脑区均富含mrs和grs工作记忆依赖于前额叶皮质,与执行阅读或推理等认知任务时所必需的信息的暂时储存相关;陈述性记忆涉及针对语言信息、事实及事件的明确回忆,这一功能需要海马的参与导致这些功能缺陷的原因包括海马grs或mrs长时间暴露于糖皮质激素,海马体积下降及谷氨酸盐在这些脑区内的积聚陈述性记忆损害同样与糖皮质激素治疗期间内侧颞叶血流量的减少相关证据显示,β受体阻滞剂普萘洛尔可在健康个体中预防糖皮质激素所导致的记忆提取功能缺陷

△糖皮质激素所致躁狂或混合躁狂:此类症状似乎对碳酸锂、奥氮平及苯妥英应答较好证据显示,丙戊酸钠可在维持糖皮质激素治疗的情况下快速逆转躁狂样症状

△存在双极性可能时,心境垂体泌乳素偏高原因稳定剂(如锂盐、丙戊酸盐、卡马西平、拉莫三嗪)应取代抗抑郁药,以预防心境转相

三、机制

近期针对糖皮质激素神经精神副作用的综述主要基于个案报告及病例系列研究报告一项病例系列研究共纳入了80名首次接受糖皮质激素治疗的患者,平均治疗强度为泼尼松42mg/d,持续3个月结果显示,52.5%的患者出现了至少一种心境相关问题,包括易激惹性升高(25.0%)、心境高涨性活动过多(12.5%)、焦虑或抑郁(11.3%)或躁狂发作(3.8%)6名患者在治疗起始后不久即罹患一种主要精神障碍,其中5人入院治疗

作为主要的内源性糖皮质激素,皮质醇在调节血糖代谢、炎症、免疫活动及与应激反应相关的稳态功能中扮演着至关重要的角色;对于情绪唤起、记忆和认知,以及胎儿发育及衰老的关键特征方面,皮质酮同垂体微腺瘤有什么症状样重要该物质是下丘脑-垂体-肾上腺素(hpa)轴的终末产物:应激导致下丘脑分泌促肾上腺皮质激素释放激素(crf),后者刺激垂体前叶分泌促肾上腺皮质激素(acth),继发引起肾上腺素分泌皮质醇(氢化可的松)在细胞内,皮质醇可促进或抑制基因的表达,其量效关系呈u型曲线;同时,皮质醇还具有快速非基因组作用,进而为下丘脑提供反馈

至关重要的一点是,医师应就糖皮质激素的潜在副作用及报告副作用的必要性对患者进行教育对于糖皮质激素治疗相关的严重神经精神效应,患者的易感性不尽相同,由糖皮质激素调控各个层面上的遗传及背景因素所造成,并随时间的推移而发生变化6岁以下的儿童及老年人似乎更容易出现认知及记忆功能紊乱虽然研究证据并不一致,脑垂体微腺瘤 怀孕但根据患者既往的精神障碍病史或先前对糖皮质激素治疗的应答状况,某些个体可能具有较高的副作用风险

△糖皮质激素所致精神病:可单用非典型抗精神病药或联用锂盐

尽管本文所探讨的是糖皮质激素的神经精神副作用,但此类药物的确为多种疾病的治疗带来了革命性变化;对于某些严重的威胁生命的疾病而言,它们有时是患者唯一可以使用的有效药物需要指出的是,很多使用激素的患者并未出现上文中所提到的不良现象

密切监测应被提升至极高的地位;对于近期存在心境及认知障碍的患者而言,应考虑使用基于循证学证据的预防性治疗针对某些常共存心境及认知紊乱的躯体疾病,如系统性红斑狼疮、多发性硬化及其他神经系统疾病的患者而言,预防性治疗也应被加以考垂体瘤放疗虑,因为这些躯体问题可能升高患者新发或原有问题恶化的风险

原文索引:judd ll,et al. adverse consequences of glucocorticoid medication: psychological, cognitive, and behavioral effects.am j psychiatry. 2014 oct 1;171(10):1045-51. doi: 10.1176/appi.ajp.2014..

患者为白人女性,50岁,已婚,主要症状为抑郁、严重疲劳、不适、体重减轻及下肢水肿就诊时发现足部水肿,氮质血症及蛋白尿,肾脏活检显示典型的急性局灶节段性肾小球硬化患者遂开始服用泼尼松,70mg/d起始,每周减量5mg,直至10mg脑垂体左翼/d达到最终剂量后,患者蛋白尿复现,肾脏科医师决定开始新一轮的泼尼松治疗,起始剂量及减量方案同前当泼尼松减至10mg/d时,患者再次出现了蛋白尿,进而开始了第三轮治疗,治疗结束时,患者仍未逃脱蛋白尿再现的噩梦治疗期间,患者出现了显着的焦虑情绪,肾脏科医师为其开具了阿普,加量至4mg/d,焦虑症状得到了控制在第三轮泼尼松治疗失败后,患者开始使用环磷酰胺100mg/d,直至尿中无蛋白质环磷酰胺治疗持续了近4个月,患者蛋白尿及临床症状消失,随即出院患者仍无临床症状,每3-6个月接受临床监测

△80岁及以上患者发生谵妄/意识混乱/定向力受损的风险升高;

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英国健康促进网络(thin)数据库涵盖了来自超过400家全科医疗机构的电子病例fardet等发现,1989至2008年间,这一较大患者样本中的18岁及以上患者曾口服糖皮质激素的比例为8.5%,其中有2.3%为长期使用(≥3个月)对于任何特定时间点,长期使用糖皮质激素的比例升高了34%,从0.59%上升至0.79%

另外,风险同样与时间相关治疗过程中的早期,尤其是首轮治疗,患者常经历一组与潜在躯体疾病无关的、怪异而不可预测的不稳定或躁狂/轻躁狂症状,而抑郁症状则更常见于长期糖皮质激素治疗过程中,有时甚至在相对较低的剂量时也很严重目前什么是脑垂体微腺瘤,其他的危险因素尚未得到充分确定

第一轮泼尼松治疗开始3天后,患者出现了一些异常情况,用她自己的话是“比风筝还高”:无法睡眠,缺乏对冲动的控制能力,变得不合时宜地幽默她的脑子里充斥着各种毫无关联的想法,思维紊乱到了无法驾驶的程度同时,患者出现了显着的记忆问题,需要各种提醒方式以履行责任及赴约,包括使用曲别针将提示物固定在衣服上医师的解释为,患者在泼尼松治疗过程中变得“过度活跃”,但患者本人并未做好应对这种强度和幅度的准备同样令她感到猝不及防的还有第一次减量期内出现的抑郁,以及其他两轮治疗中出现的心境问题当抑郁愈发严重时,患者自己向精神科医师寻求了帮助,而安非他酮也成功治愈了抑郁

△既往存在抑郁或谵妄脑垂体图解/意识混乱/定向力受损史的患者在停药过程中出现上述情况的风险更高;

针对thin数据库的分析显示,长期糖皮质激素治疗结束后发生5种严重精神转归的危险因素包括:

针对可能有助于预防或治疗糖皮质激素所致神经精神症状的药物,早期研究结果来自个案报告、少量临床试验及动物研究这些研究结果指向了几种推荐药物

健康个体中,急性给予糖皮质激素与多个脑区的功能改变相关,包括左侧海马活动水平的下降,海马葡萄糖代谢水平的下降,以及内侧额叶后部脑血流量的减少对于哮喘及关节炎患者而言,与极少使用糖皮质激素相比,长期使用糖皮质激素与较小的海马体积及较低的颞叶n-乙酰天门冬氨酸(naa)水平相关,后者是神经元存活力的标志物同样是这一样脑垂体病变治疗本,右侧杏仁核萎缩与泼尼松治疗时长相关

即便如此,口服、外用、吸入或胃肠外应用的糖皮质激素均有可能扰乱hpa轴的正常功能,仅应在没有其他有效治疗手段时使用一项研究纳入了143名吸入皮质类固醇激素以治疗哮喘的儿童,其中三分之二的受试者出现了hpa轴功能紊乱;这些受累儿童中,又有三分之一在中枢系统功能恢复后仍存在肾上腺抑制效能较高的外用糖皮质激素同样可能抑制hpa轴若需要糖皮质激素治疗,则应考虑患者所属年龄组、躯体状况及风险因素,基于现行循证学指南选择最为安全有效的激素种类患者的躯体共病同样会对治疗提出特殊要求

初始治疗剂量(换算为泼尼松等效剂量)更大时,上述各种临床状况发生的风险升高该发现与早期一项纳入了676名患促进脑垂体分泌生长激素者的病例系列研究的结果一致该研究显示,在泼尼松等效剂量80mg/d的患者中,急性精神反应的发生率分别为1.3%、4.6%和18.4%一项于美国开展的大规模研究同样显示,长期糖皮质激素治疗时,心境相关问题的发生率随剂量不同而有所差异

fardet等发现,启动口服糖皮质激素治疗期间,女性罹患抑郁的风险高于男性,而男性则更容易出现躁狂及谵妄/意识混乱/定向力受损随着年龄的增加,罹患抑郁、躁狂、谵妄/意识混乱/定向力受损的风险也在升高18-50岁的个体出现自杀行为的风险最高,而18-30岁的个体罹患惊恐障碍的风险最高既往存在抑郁、躁狂、惊恐障碍及自杀未遂史的患者在糖皮质激素治疗期间再次出现上述状况的风险更高,这一发现与一些早期发现相悖对于那些垂体前叶 腺垂体在糖皮质激素治疗期间出现某种特定精神障碍的患者,日后再度暴露于糖皮质激素时,疾病再发的风险更高

五、结论

个案:肾脏活检后使用泼尼松时的意外状况

糖皮质激素是一种颇具价值的治疗手段,对于很多疾病而言具有救命的功效然而,基于人群的数据显示,使用此类药物尤其是长期大量使用时,发生严重神经精神副作用的风险不容小觑本文提供了近期关于此类副作用患病率的相关数据,并总结了目前所得到的糖皮质激素改变心境、记忆、认知及行为的关键机制医生及其患者应密切合作,权衡糖皮质激素治疗的利弊,并使用最新的循证学证据尽可能降低相关风险,并对既已出现的副作用加以识别及有效的治疗

一些规模较小的前瞻性研究报告了急性期糖皮质激素治疗对患垂体微腺瘤头痛者及健康志愿者心境的影响,而长期治疗的影响则通过比较疾病严重度相当的经治及未治患者而得以显现大量病例报告探讨了急性期糖皮质激素治疗对认知方面的影响,涉及注意力集中、陈述性记忆、工作记忆、抽象化及分析方面的困难尽管在中止治疗后,这些问题通常能够完全而快速地缓解,但严重的认知功能紊乱偶尔也可能持续较长时间前瞻性研究也揭示了糖皮质激素治疗相关的认知损害急性期糖皮质激素治疗的认知效应已在躯体及精神健康个体中得到了研究,包括小型的双盲安慰剂对照试验

上述作用经由两种不同的受体所介导:盐皮质激素受体(mrs)和糖皮质激素受体(grs)mrs对于评估进程及应激反应的发生具有重要意义,而grs则终止应激反应,促进康复、垂体后叶素的功能记忆及适应对于机体的稳态和健康而言,grs与mrs在脑内及体内其他部分的平衡至关重要目前临床所使用的合成糖皮质激素主要激活垂体的grs,同时显着抑制肾上腺素皮质醇分泌,降低体内及大脑内源性皮质醇的水平外源性激素所导致的grs和mrs的极端不平衡可能构成了认知损害、情感紊乱及其他中枢神经功能紊乱的基础,这些症状常见于接受糖皮质激素治疗的个体

与糖皮质激素相关的严重神经精神后果包括自杀、自杀未遂、精神病、躁狂、抑郁、惊恐障碍及谵妄/意识混乱/定向力障碍,对于所有糖皮质激素疗程而言,上述现象的发生风险为15.7/100人年,而首轮治疗时风险更高,为22.2/100人年大部分患者在治疗及停药期间所出现的症状相对较轻,但同样痛苦药物妇科内分泌垂体催乳素,累及心境、认知、记忆及行为等多个方面尽管预测这些副作用较为困难,但相关风险可随年龄、性别、激素剂量、既往精神病史及多种生物标记物的不同而有所差异,这些危险因素的潜在机制也得到了简要描述本文还就如何确定个体危险因素及监管糖皮质激素的神经精神副作用给出了建议

△糖皮质激素所致抑郁:舍曲林、氟西汀、文拉法辛、低剂量的氟伏沙明及单用锂盐均有效,但三环类抗抑郁药似乎并非如此证据显示,ect治疗糖皮质激素所致抑郁症状有效

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尽管相关研究很多,皮质醇导致抑郁的确切机制仍不清楚在垂体及大脑grs层面,研究者常观察到高水平的皮质醇及糖皮质激素抵抗较高的皮质醇水平可抑制脑源性神经营养因子(bd垂体瘤放疗nf),而后者对维持关键脑区(如海马及前额叶皮质)神经元的正常结构具有重要意义这些脑区的bdnf水平较低可能导致抑郁和焦虑的发生

二、危险因素

△与短效糖皮质激素(如泼尼松、泼尼松龙、甲强龙、地夫可特)相比,长效糖皮质激素(如地塞米松、倍他米松及曲安西龙)发生停药所致抑郁(hr=1.92,95% ci=1.07, 3.46; p=0.03)及谵妄/意识混乱/定向力受损(hr=4.96; 95% ci=2.60, 9.49; p

针对严重的糖皮质激素所致神经精神副作用,最适宜的一线治疗即为降低激素剂量或停用应遵循推荐的糖皮质激素减量时间表,这一点在长期应用时尤为重要这一时间段内应密切监测新发抑郁或谵妄/意识混乱,以及原有症状加重的征象若上述现象发生,应首先检查患者是否存在肾垂体瘤手术后恢复时间上腺皮质功能减退,这一临床情况可通过重新使用糖皮质激素或增加剂量而得到控制当患者出现严重的心境、记忆、认知及行为问题时,处方医师应考虑向富有经验的精神科医师咨询,或将患者转诊至精神科

针对糖皮质激素治疗结束后所出现的神经精神效应,个案研究也有相关报告通过使用thin数据库,fardet分析了21,995名成人患者在口服糖皮质激素治疗结束1-3年内发生前文所提到的5种严重神经精神转归的风险,其中仅计算了新出现的事件,而停药前已经出现的则未纳入考虑结果显示,抑郁的发生率为11.1/百人年(95% ci=10.0, 12.3),谵妄、意识混乱及定向力受损为3.9/百人年(95% ci=3.3, 4.6),躁狂为0.4/百人年(95% ci=0.2, 0.7),惊恐障碍为0.4/百人年(95% ci=脑垂体增高0.3, 0.7),自杀或严重自杀未遂为0.03/百人年(95% ci=0.01, 0.20)

对记忆、认知及行为的影响

四、临床建议

在这3轮治疗中,患者的思维始终处于紊乱状态,伴随记忆困难及记忆缺失这些症状持续了近12个月,后逐渐消失,患者也得以回归工作及重新驾驶此后,患者仍持续存在记忆问题,认知清晰度较前下降,对压力也更容易过度反应

纵然性别、年龄、激素剂量和治疗时长均可影响副作用风险,目前尚不可能准确预测那些患者可能在特定的糖皮质激素疗程中发生这些负性神经精神副作用因此,所有患者均应被视为存在风险,糖皮质激素治疗期、停药及之后一段时间内应监测患者的心境、记忆、思维及行为改变的征象

通过使用thin数据库,fardet等分析了261,272名患者在口服垂体前叶功能亢进症糖皮质激素疗程的前3个月内出现严重神经精神转归(抑郁、躁狂、惊恐障碍、自杀或自杀未遂、谵妄/意识混乱/定向力受损)的风险,研究同时纳入了年龄及性别匹配、存在同样躯体疾病但未服用糖皮质激素的对照结果显示,上述5种转归的总体发生率为15.7/100人年,其中首个疗程为22.2/100人年,第二个疗程为14.0/100人年,第三个疗程为11.7/100人年下表为与未暴露于激素的匹配对照相比,接受首轮激素治疗的患者出现特定神经精神障碍的风险比(hr):用药患者自杀或严重自杀未遂的风险为对照的7倍,其他严重转归的风险也显着高于对照

糖皮质激素(glucocorticoids)是世界范围内最常使用的抗炎/免疫抑制药物本调了可能与糖皮质激素相关的心理、认知及行为紊乱的发垂体叶作用生风险,同时介绍了预防及治疗上述问题的方法:临床工作中,这些紊乱具有重要意义,有时甚至是危险的文章还描述了一名患者在大剂量使用泼尼松时的经历:类躁狂行为与抑郁,伴随长期的认知紊乱、对应激易感及人格改变

长期大剂量使用时,糖皮质激素或以多种方式损害脑功能在动物模型中,糖皮质激素可减少部分脑区的树突分支及轴突出芽,损害个体从多种神经元损害中的恢复另外,糖皮质激素可降低海马对葡萄糖的使用,减少海马及新皮质内的神经营养因子水平,显着减弱出生后的神经形成进程,并削弱对记忆形成至关重要的突触强化进程

对心境的影响