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Source:J.K.PragueandW.S.Dhillo.Climacteric.;20:-. 翻译审校：崔健维陈蓉（医院） 摘要 70%的绝经女性会出现潮热症状，绝大多数女性认为，潮热是绝经过程中最影响生活质量的症状。激素补充治疗和其它治疗方法并非没有副作用，并且治疗效果差异。在过去的20年中，许多动物模型实验和人体模型实验的结果都提示一种下丘脑神经肽——神经激肽B（neurokininB）及其受体（NK3R）与潮热的发病机制有关。近期一项安慰剂对照的随机试验研究了NK3R拮抗剂对有症状的绝经女性的作用，该研究提示新的治疗手段在无需雌激素暴露的情况下能够安全有效地减少潮热的频率、潮热严重程度、潮热烦恼和潮热干扰。本文将从生理和神经通路方面回顾人体神经内分泌生殖轴和潮热，并总结支持这种新型治疗方法有效性的相关证据。关键词：神经激肽3受体；潮热；随机对照试验 引言 血管舒缩症状（潮热/潮红和/或多汗）影响了70%的更年期女性。10%的女性称其无法忍受，大部分人认为血管舒缩症状是所有更年期症状中最难以忍受的一个，这不仅由于其显著影响了日常生活的各个方面，包括睡眠、工作和其他生活能力，而且持续时间漫长（中位时间为7.4年）。血管舒缩症状的产生源于循环性激素（雌激素）水平下降，这和更年期女性卵泡数量非常少有关。激素补充治疗（hormonereplacementtherapy，HRT）是一种有效的治疗方式，通过人为增加循环雌激素从而达到治疗目的。然而HRT，特别是联合HRT（雌激素和孕激素）有风险，在连续治疗5年以后治疗相关风险更加显著。除此以外，部分女性有HRT的治疗禁忌，特别是有乳腺癌病史的患者无法接受HRT。其他还可选择的治疗方案包括选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、加巴喷丁和认知行为治疗，以上治疗方法相较安慰剂有一定疗效，但是都无法完全缓解症状，并且有各自的副反应，或者适用性有限。草本药物，包括黑升麻和红三叶草相较安慰剂都能使症状得到一定程度改善，但是不同试验报道的有效率不一致。据估计，仅在英国，针对血管舒缩症状的新型治疗方法可以使一千万女性获益，有HRT使用禁忌的女性获益更加明显。血管舒缩症状的特征是突发的身体发热感，身体核心温度或者皮肤温度在症状出现之前或者潮热过程中只上升少许（通常是0.1℃~0.3℃），随后身体的散热效应器被激活以降低温度。在啮齿类动物中，上述的散热增加现象可以通过测量其尾部皮肤温度来发现，啮齿类动物尾部血管舒张可使尾部皮肤温度发生变化。除此以外，动物行为也会发生变化，例如鼠类会通过增加梳理毛发的行为和过度通气以增加散热途径。在人类试验中，可以使用佩戴在胸骨的症状记录仪和皮肤电导检测仪有效监测症状和人体相关参数的变化。根据报道，常见可引起潮热的因素包括饮用热饮，特别是含咖啡因的热饮，进食辛辣或者含糖的食物，紧张/焦虑以及周围环境温度的升高。其中，升高环境温度常用于在实验室环境下诱发症状。多年以来，性激素缺乏如何诱发潮热的中枢机制一直是科学家研究的热点。学界提出了很多可能的解释，例如体温恒定范围变窄导致机体设定的出汗或者寒颤的温度发生改变，或者中枢5-羟色胺和/或去甲肾上腺素或者降钙素基因相关多肽（与启动垂体前叶脉冲释放LH有关）的浓度发生改变，以及许多能通过正中视前区（medianpreopticarea）和视前正中核（medianpreopticnucleus，MnPO）调节自主体温调节通路的调节因子和传入神经元的改变。然而，对于那些雌激素水平快速下降者，循环雌激素水平变化的程度对血管舒缩症状的发作和严重程度很重要，例如，相较于雌激素因卵巢功能不足缓慢下降的自然绝经女性，绝经前行双侧卵巢切除术而导致雌激素水平快速下降的女性，血管舒缩症状就会表现的更加严重。下丘脑-垂体-性腺轴在生殖中的作用 众所周知，人体中下丘脑-垂体-性腺轴通过负反馈机制调节循环甾体性激素水平。在垂体前叶分泌的促卵泡激素（folliclestimulatinghormone，FSH）和LH直接作用下，性腺分泌甾体性激素（女性中是雌激素，男性中则是雄激素）。垂体前叶则接受下丘脑分泌的促性腺激素释放激素（gonadotropinreleasinghormone，GnRH）的直接调控。血液循环中的性激素水平能够被GnRH神经元感知，以调节刺激的强度从而维持循环激素的平衡（图1）。此外，女性的周期性体温变化和激素生殖周期有密切联系，黄体中期女性核心体温通常会出现较平时升高约0.4℃的峰值体温，体温升高有助于囊胚种植，同时在孕期也能通过改变体温保护胎儿。 然而直到近15年，弓状核（人类中是漏斗核）中的“KNDy”神经元对于生殖轴的调节作用才被发现，“KNDy”神经元包括同时存在的kisspeptin、神经激肽B（neurokininB，NKB）和强啡肽受体（图1）。NKB是速激肽家族的一员，是由10个氨基酸组成的神经肽。在人类中由TAC3基因编码，并且优先和TACR3基因编码的神经激肽3受体（neurokinin3receptor，NK3R）结合。与kisspeptin基因或其受体突变的患者相似，TAC3基因或者TACR3基因突变的患者临床表现为低促性腺激素性性腺功能减退，无法进入青春期，提示这些神经肽对于生殖健康至关重要。NKB/NK3R信号在绝经潮热发病机制中的作用 性激素缺乏导致NKB神经元功能改变 通过研究不同年龄不同死因的尸检女性大脑标本，Rance及其同事使用电子显微镜和原位杂交技术发现，肥大的KNDy神经元能表达高水平的NKB、kisspeptin，和雌激素受体αmRNA，并且绝经后女性较绝经前女性有更高的KNDy神经活性。在切除猴子卵巢的灵长类模型中，也发现了同样的神经元变化，更有意思的是这样的变化似乎是动态的，在雌激素补充治疗下为可逆性改变。以上现象提示雌二醇缺乏导致了这种神经元的重塑，这和在更年期妇女中发生的情况一样。近期，Cholanian团队再次证实切除卵巢的小鼠使用雌激素补充治疗后神经元出现动态变化，包括KNDy神经元的细胞体积缩小、树突密度减少以及弓状核内NKB神经元兴奋性降低。NKB/NK3R信号介导了血管舒缩症状散热通路的激活一项早在年完成的动物实验就发现，神经系统中下丘脑前部的视前区对温度变化十分敏感，这些神经元会影响人体散热机能（热敏神经元可促进散热系统改变局部温度）。直到近几年才确认NKB/NK3R信号通路和人体散热途径的关系，具体是通过啮齿类动物模型研究发现MnPO不仅能表达NK3R，也是自主体温调节通路上十分关键的结构。在神经联系方面，MnPO除了接受来自自主体温调节系统的刺激，并投射神经刺激到自主体温调节系统，同时也能接受KNDy神经元的投射。在一项老鼠模型试验中，Dacks及其同事在去除了卵巢的老鼠腹腔内放置了核心体温计，并使用立体显微注射技术向小鼠的MnPO直接注射选择性NK3R激动剂（senktide），他们发现注射后的小鼠fos-免疫活性的细胞核增多，提示神经元活性增加；同时注射后动物的核心体温下降了1.5℃，说明MnPO中增强的NKB/NK3R信号可以激活散热效应器的下游。此外，Dacks及其同事的另一项试验研究发现，双侧卵巢切除术后使用雌激素可以减少MnPO的fos表达，提示这个区域的神经元活性会根据雌激素水平发生动态变化；以上实验结果较好地解释了为何使用了性激素补充疗法后，神经元活性会下降，并伴随着血管舒缩症状的缓解。研究组进行了另外两项更加深入的研究，他们对小鼠使用选择性NK3R神经消融技术（NK3R-saporin），发现弓状核的KNDy神经元和含有NK3R的MnPO神经元都能通过体表血管舒来张影响散热，同时在高环境温度下，如果伴随雌激素充足或缺乏，那么小鼠则会表现出不同的体温调节反应。外周静脉注射NKB注射液会在男性或女性健康受试者中诱发潮热症状 两项独立的临床试验都通过外周静脉注射NKB注射液诱发了受试者的潮热症状：第一项研究给予了健康男性10.24nmol/kg/h的NKB注射液；第二项研究则给予了健康的绝经前妇女剂量为5.12nmol/kg/h的NKB注射液。第二项研究是一项交叉双盲试验，研究的受试者在相同的访视期间按照随机顺序接受NKB和鱼精蛋白（对照）。80%的受试者在NKB注射过程中至少出现了一次潮热生理表现，与绝经潮热症状十分类似。与此相对应的是鱼精蛋白注射时没有受试者出现潮热症状。以上证据也支持了NKB/NK3R信号通路是潮热产生的重要一环。 速激肽3受体（tachykinin3receptor）基因位点的遗传变异和潮热风险近期一项观察性研究使用三个全基因组关联分析数据，通过meta分析的方法发现TACR3基因位点上的14个单核苷酸多态性的遗传变异与血管舒缩症状的发病风险相关。这一发现更进一步表明NKB/NK3R信号通路在潮热发病机制中的重要作用，并且部分解释了不同绝经女性血管舒缩症状的严重程度和持续时间的不同。 NK3R拮抗剂能缓解绝经女性的潮热症状，并且影响LH的脉冲分泌综上所述，目前的数据说明，NKB/NK3R信号通路的增强在动物模型和人类模型中都促进了绝经潮热的产生，因此我们假设使用NK3R拮抗剂能够缓解类似的症状。为了验证这个概念，一项双盲、单中心、横断面临床研究招募了年龄40~62岁，24小时内至少7次潮热（部分受试者的潮热症状可达到严重或十分困扰的程度）并且近12个月没有月经来潮的女性。受试者都接受了1天2次持续4周的选择性NK3R拮抗剂（MLE,MillendoTherapeutics,Inc.,AnnArbor,USA）和相同外观相同用药频率的安慰剂治疗，两种药物的使用顺序是随机的，中间间隔2周的洗脱期。这项研究的全部结果将于近期发表，但是总体来看，4周疗程的最后一周，相较安慰剂，MLE明显减少了每周潮热次数（意向性治疗分析调整后均值：安慰剂组49.01次[95%置信区间（confidenceinterval，CI）：40.81~58.56]vs.MLE19.35次（95%CI：15.99~23.42），P0.）。这项研究的结果第一次证明了口服NK3R拮抗剂能明显缓解人类女性绝经潮热症状。此外，事后亚组分析发现NK3R拮抗剂的效果和随机治疗的顺序无关。与基线相比，4周的口服NK3R拮抗剂治疗使潮热频率减少了73%，潮热症状严重程度减少了45%，潮热烦恼减少了51%，潮热干扰减少了72%（图2）。该研究同时使用了MENQOL问卷测量了其它绝经相关生理和心理症状的变化，结果显示这些症状也有所改善，其主要归功于受试者睡眠的改善；性功能相关症状，例如阴道干燥并没有达到统计学意义上的改善，由于局部雌二醇的浓度没有改变，这样的结果也和预期相符，但也可能是混杂因素导致的结果。将潮热的主观汇报结果与客观测量结果进行对比，研究团队使用皮肤电传导监测仪和潮热探测算法软件来监测潮热，这两种方法的检测结果有很好的一致性，证实了结果的可靠性。通过使用盲去卷积法（blindeddeconvolutionmethod）分析LH的脉冲释放，发现NK3R拮抗剂能够影响LH脉冲波的波幅和整齐性。和预期相符的是雌二醇浓度一直没有变化。这项临床研究的治疗耐受性好，依从性高。研究过程中没有出现严重的不良反应。3名受试者在接受了MLE后（第28天）出现了一过性和无临床症状的转氨酶升高（丙氨酸转氨酶高于天冬氨酸转氨酶）但胆红素正常。NK3R同样在肠道表达，但是我们没有发现药物组的胃肠道不良事件比安慰剂组明显增多。另外两项在绝经妇女中使用NK3R拮抗剂的临床试验也已在今年完成。其中一项随机、多中心、平行对照临床试验的受试者是40~65岁每周至少经历49次中等或严重潮热的绝经女性，试验分为安慰剂组和NK3R拮抗剂（ESN）组，受试者每日服用2次药物，持续治疗12周。最新公布的结果显示ESN药物的疗效与MLE接近，同时没有肝转氨酶的升高。第二项临床试验是一项小样本研究（受试者人数n=11，其中只有8名受试者有症状），没有安慰剂对照组，而且大部分受试者每天的潮热次数小于3次。然而，该研究发现在基线水平有症状的患者服用NK3R拮抗剂7天后潮热的频率和严重程度都有所下降。对未来临床实践的影响目前已公布的研究表明，使用NKB/NK3R通路的抑制剂——口服NK3R拮抗剂能独立于雌激素或安慰剂效应，显著改善绝经妇女的血管舒缩症状。这表明NK3R拮抗剂类药物未来十分有希望成为潮热治疗的标杆。上述发现可能改变目前的临床实践，为受潮热严重影响并且缺乏有效治疗方法的女性提供一个全新的治疗选择，例如那些因乳腺癌病史存在HRT应用禁忌的女性，或那些不愿意使用HRT的女性。除此以外，患有前列腺癌的男性在接受去势治疗中出现类似潮热的症状也可以使用NK3R拮抗剂缓解症状。目前需要大规模、多中心、长时间的临床试验来评估这种药物的有效性、安全性和最佳剂量。可能还需要5年时间才能获得足够数据以获得药物监管部门的批准并上市，但科学研究领域和相关方今年已经向这一可能性更靠近了一步。结论20年来，在动物模型上完成的基础研究，和在人类人群中进行的转化研究所积累的数据已经能证明NKB/NK3R信号通路对于绝经女性血管舒缩症状产生的重要作用。从生理角度看，绝经前这条信号通路可以协调生殖系统激素水平和温度调节功能来帮助女性生育，但在绝经和丧失生育能力后，这条信号通路可导致疾病。尽管上文阐述的机制可能只有部分正确，目前可以确信的是，在没有使用雌激素补充治疗，或使用拮抗剂从药物层面阻断或者消除NKB/NK3R信号通路上调的情况下，绝经女性的自身体温调节系统由于需要适应变窄的热中枢性区域，潮热症状会持续出现，与神经元持续向散热效应器输出信号有关。近期公布的两种不同化学成分的NK3R拮抗剂的临床试验结果，让我们看到了这种新型靶向治疗药物的前景。可能在不久的将来，这类药物就能成为一种安全有效缓解血管舒缩症状的选择。长年的基础医学研究和最近的临床试验的成果，再次说明了基础研究和临床研究两者相同的重要性，对于转化研究成果和研发新的疾病治疗手段，两者缺一不可。 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