高泌乳素血症

高泌乳素血症（heperprolactinemia，HPRL）是一种下丘脑-垂体-性腺轴功能失调的疾病，以血清泌乳素（prolactin，PRL）升高为其主要表现，可引起月经紊乱，闭经，泌乳，不孕及流产。HPRL同时伴有泌乳和闭经者称为闭经-泌乳综合征。经过仔细检查，未能发现病因的HPRL，称为特发性HPRL。临床上发现的HPRL多数为特发性，部分HPRL是由脑垂体瘤引起。PRL腺瘤多为良性肿瘤，直径＜10mm的肿瘤称微腺瘤，直径＞10mm的称大腺瘤。

流行病学调查数据显示，在正常人群中约有0.4%的人患有HPRL，在计划生育门诊人群中HPRL的发生率为5%，在单纯闭经的患者中约有15%的人存在HPRL，而在闭经伴有泌乳的患者中，HPRL达70%，在无排卵的多囊卵巢综合征患者中有3%~10%的人有轻度PRL升高。HPRL与复发性流产的关系尚有争论，多数认为HPRL可引起黄体功能不全，因而间接引起复发性流产，而LPD妇女HPRL的发生率为46%~70%。

高泌乳素血症病因

引起PRL增高的原因比较多，可分为生理性、药物性、病理性和特发现HPRL血症。女性不同时期血清PRL含量的变化较大，非妊娠期血清PRL含量正常值≤nmol/L。

生理性高泌乳素血症

PRL的分泌方式为脉冲式，很多生理因素会影响患者血清PRL水平。精神因素、运动、进食、睡眠、性交、乳头刺激、应激（手术、低血糖、心肌梗死、昏厥、外伤）等可引起PRL暂时性升高。各种生理现象，如卵泡晚期和黄体期、妊娠期、哺乳期PRL均升高。

药物性高泌乳素血症

任何干扰多巴胺（DA）代谢的药物等都可通过拮抗下丘脑PRL释放抑制因子(PIF)与增强PRL释放因子(PRF)而降低DA类在DA受体水平的作用，从而促进PRL分泌导致HPRL，但一般都＜nmol/L。

病理性高泌乳素血症

某些全身性的疾病，如甲状腺功能低下以及肝、肾功能不全可导致HPRL，但较常见的还是下丘脑与垂体病变，以垂体本身的腺瘤最常见。此外还有下丘脑放疗破坏、功能性假孕、甲状腺功能异常、PCOS、子宫内膜异位症、结核，某些恶性肿瘤及类肉肿瘤病、组织细胞增生症，胸壁局部病变如带状疱疹、胸壁创伤均有可能导致HPRL。妇产科手术如人工流产、引产、死胎、子宫切除、输卵管结扎术及卵巢切除术等，都有可能导致HPRL。

特发性高泌乳素血症

特发性HPRL，可由应激、炎症、微小的垂体瘤等引起。大多表现为PRL轻度升高（通常＜nmol/L），垂体或中枢神经系统检查阴性，也无任何增加血PRL水平的其他原因而伴有泌乳、月经稀发、闭经等症状，病程较长，但可自行恢复正常。特发性HPRL多因患者的下丘脑-垂体功能紊乱，从而导致PRL分泌增加；也可能受技术限制，目前的影像学技术无法探测得到非常小的垂体泌乳素瘤。

高泌乳素血症与不孕和流产的关系

目前认为HPRL可能的致病机制主要通过影响胚胎着床、黄体功能，免疫功能甚至精子质量引起。

影响胚胎着床

胚胎在子宫内膜的着床是人类生殖的关键步骤，成功着床依赖胚泡与可接受的内膜时间的相互协调，而蜕膜细胞分泌的PRL在此过程中起重要作用。蜕膜PRL通过自分泌作用调节子宫上皮细胞的分化、滋养细胞的生长和血管生成，并进行免疫调节。有研究发现，低浓度PRL（.2~2mol/L）可促进子宫内膜细胞的生长和胚泡黏附，而高浓度PRL（＞nmol/L）却产生抑制作用，提示PRL对胚泡着床的调节有一定的浓度范围。高PRL条件下，雌激素和孕激素分泌不足，无明显LH高峰出现，使子宫内膜缺乏典型的周期性改变，子宫内膜偏薄，且常常在排卵前期表现为不均质的B型内膜。子宫内膜发育不良及不同步，妨碍孕卵植入及胚胎早期发育，易引起不孕和早期流产。

影响黄体功能

PRL对人类卵巢功能的影响尚有许多不明之处。高水平的PRL作用于卵巢局部PRL受体，减弱或阻断卵巢对促性腺激素（Gn）的反应，抑制卵泡发育与成熟，不能形成排卵前的雌激素（E）高峰，即黄体生成素（LH）峰，并抑制卵泡刺激素（FSH）诱导的E生成、LH诱导的孕酮(P)生成。临床上表现为LPD、黄体期缩短，常发生不孕和早期流产，即使是短暂的或夜间的HPRL，亦可干扰黄体功能。研究发现隐匿性HPRL与RSA密切相关，是引起LPD的主要原因，建议RSA患者应常规检测PRL水平。

影响免疫功能

现已证实在人和大鼠的单核细胞和淋巴细胞以及人自然杀伤细胞上有PRL的结合部位或受体。PRL不仅可以通过内分泌机制影响免疫功能，而且还作为一种有免疫系统所产生和释放的细胞因子，以旁分泌和自分泌方式参与调节淋巴细胞的反应。PRL对受T细胞受体(TCR)刺激的Th1型细胞的成熟发挥作用,并参与T细胞的分化，调节Th1/Th2平衡向Th1方向偏移；而正常妊娠中Th2型细胞因子占优势，Th1反应增强将不利于妊娠。HPRL除能诱导干扰素（IFN）-Y和白介素(IL)-2合成外，还能促进CD69和共刺激分子的表达，使妊娠期母胎免疫耐受平衡紊乱。此外，PRL的增多还能上调人类天然细胞毒受体的表达，激活nk细胞的溶解酶功能，对胚胎的杀伤活性增强。因此，HPRL不利于正常妊娠维持。

影响精子质量

PRL可影响性腺功能。在男性可增强睾丸间质细胞合成睾酮，在搞同存在下，可促进前列腺及精囊生长。但慢性HPRL却可导致性功能低下、精子发生减少，而出现阳痿和男性不育。精子质量下降会影响胚胎的发育，是否导致流产，值得进一步研究。

高泌乳素血症临床表现

泌乳素升高

血清PRL升高是HPRL的主要临床表现。女性不同时期血清PRL含量的变化较大，非妊娠期血清PRL含量正常值≤nmol/L，大于该参考值即为PRL升高。

闭经或月经紊乱

约85%以上患者有月经紊乱或闭经，主要表现为月经量少、月经稀发、原发或继发性闭经。PRL~nmol/L时85%的患者闭经，PRL~20mol/L时86.7%的患者闭经，PRL＞20mol/L时95.6%的患者闭经，垂体腺瘤患者94%闭经。

溢乳

HPRL在非妊娠期及非哺乳期出现溢乳的患者为27%，是本病特征之一。少数自发溢乳，多数挤压乳房时才发现，乳汁较浓，水样、乳白色或淡黄色，量多少不定。泌乳的量与PRL水平增高的程度无关。PRL水平很高，但未必有乳汁分泌，反之PRL水平稍高却可见乳汁分泌。泌乳素瘤出现溢乳的比例很高，达70%~80%。

不孕与不育

HPRL患者不孕不育发生率约为70%。HPRL可使卵巢功能改变，出现卵泡发育不良、不排卵或未破裂卵泡黄素化综合症，也可出现LPD。虽然仍可有排卵，但往往黄体期缩短，P水平低下，因此不易怀孕，即使受精也不易着床，常出现流产。

脑垂体腺瘤

部分HPRL是由脑垂体腺瘤引起，微腺瘤一般无头痛；大腺瘤长大产生压迫时，患者可出现头痛、头胀。泌乳素瘤多数为良性肿瘤，恶变者极为罕见。绝大多数PRL微腺瘤不再继续增大，部分微腺瘤还会自然消失，只有约17%的微腺瘤会继续生长。PRL大腺瘤不给予治疗往往会增大。HPRL约20%~30%有脑垂体瘤，约75%的脑垂体瘤女性有HPRL。

高泌乳素血症与男性

HPRL对男性内分泌的影响表现为抑制性的结果，雄激素分泌减少；出现性欲减退、阳痿、精子数目减少性不育、女性样乳房发育、骨质疏松，肌肉组织减少。

高泌乳素血症诊断

首先要仔细询问病史，排除生理性、药物性和继发性HPRL，测定PRL及甲状腺功能。PRL水平显著高于正常者一次检查即可确定，当PRL测定结果在正常上限3倍以下时至少检测两次。以确定有无HPRL。PRL≥nmol/L时必须做脑磁共振（MRI）检查，以确定是否有分泌PRL的垂体瘤。

测定PRL要求

患者早晨进食碳水化合物，来医院进做40~60min，避免入睡，11点前后取血。

HPRL诊疗共识

根据年HPRL诊疗共识，PRL水平显著高于正常者一次检查即可确定。当PRL测定结果在正常上限3倍以下时至少检测两次，以确定有无HPRL。血清PRL值高,无临床表现者应考虑是否为大分子的HPRL。由于实验室检验条件的

限制，尚无法分辨出血清小分子PRL、大分子PRL、巨型PRL。部分HPRL是由于巨型PRL水平升高，而这种巨型PRL缺乏生物学活性，不需要治疗。因此，识别巨型PRL对临床工作的指导十分有意义,可避免不必要的治疗。

高泌乳素与脑垂体微腺瘤

高泌乳素含量与脑垂体微腺瘤的关系:如PRLnmol/L时,垂体种瘤发生率约25%；PRL≥nmol/L时垂体肿瘤发生率约50%；PRL≥nmol/L垂体肿瘤发生率近%。多数患者PRL水平与有无泌乳素瘤及其大小成正比。血清PRL水平虽然nmol/L，但月经规则时要除外。

甲状腺功能检测

对于已确诊的HPRL应测FT3、FT4及TSH,以排除甲状腺功能低下。此类患者常表现为FT3、FT4正常，而TSH可能升高。

视野检查

视野检查是简单、低廉、有价值的检查，对大腺瘤患者可作为常规检查。较大垂体肿瘤可能压迫视神经、视交叉和视束而产生视野缩小偏盲。

磁共振检查

PRL≥mmol/L时必须做MRI检查,以确定是否有分泌PRL的垂体瘤。MRI对微小肿瘤的检出、鞍区病变的定性与定位诊断等各个方面都优于CT,并且无放射线损伤。PRL腺瘤的分类主要根据MRI诊断,直径10mm的肿瘤称微腺瘤,直径10mm的肿瘤称大腺瘤。

总结

HPRL是一种下丘脑-垂体-性腺轴功能失调的疾病,以血清PRL升高为其主要表现,可引起月经紊乱、闭经、泌乳、不孕及流产。HPRL同时伴有溢乳和闭经者称为闭经-溢乳综合征。直径10mm的PRL腺瘤称微腺瘤,直径10mm的PHL腺瘤称大腺瘤。

PRL水平显著高于正常者一次检查即可确定,当PRL测定结果在正常上限3倍以下时至少检测2次。PRL≥mo时需要做MR检查,以确定是否有分泌PRL的垂体瘤。

药物治疗主要选择溴隐亭,剂量由血PRL水平升高的程度而定。从小剂量开始,逐渐递增。常用剂量为每天2.5~10mg,分1~3次服用。当溢乳闭经症状消失后,酌情减量或停药观察。妊娠后一般停服溴隐亭,但应严密观察有无流产症状,如果PRL水平过高且有先兆流产症状时,可以用最低有效量维持至孕3个月后。

卡麦角林和诺果宁是溴隐亭的换代药物,维持时间长,副作用小,但因价格昂贵,临床使用受到限制。垂体微腺瘤可以不手术,给予溴隐亭口服,以最低有效量长期服用。垂体大腺瘤有压迫症状者或药物治疗无效者需手术治疗。

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