NEnglJMed;:-April13,

DOI:10./NEJMra

库欣综合征

诊断和鉴别诊断

编译：陈康

一个多世纪前，哈维·库欣引入了“多腺体综合征（pluriglandularsyndrome）”一词来描述一种以中枢性肥胖、动脉高血压、近端肌无力、糖尿病、月经过少、多毛症、皮肤菲薄和瘀斑等快速发生和进展为特征的疾病。库欣知道肾上腺癌与这种综合征有关，他也怀疑某些病例可能有垂体成分（CushingH.Thepituitarybodyanditsdisorders:clinicalstatesproducedbydisordersofthehypophysiscerebri.Philadelphia:J.B.Lippincott,:）。1年9月6日，他对一个病人(称为病例XLV)进行了开颅手术，但没有发现垂体肿瘤。在他对该病例的描述中，他继续说，“我们可能正在认识到肾上腺功能亢进的后果（wemayperchancebeonthewaytowardtherecognitionoftheconsequencesofhyperadrenalism）。”随着时间的推移，很明显这种疾病可能是由垂体的小嗜碱性腺瘤引起的，多腺体综合征（pluriglandularsyndrome）即被称为库欣综合征（Cushing’ssyndrome）（BullJohnsHopkinsHosp;50:-）。

富勒·奥尔布赖特（FullerAlbright）在一份特别的报告中提供了下一个概念上的进展，该报告发布于LaurentianHormoneConference的第一卷“激素对人类成骨的影响（TheEffectsofHormonesonOsteogenesisinMan）”（RecentProgHormRes;1:93-.）:

尽管如此，在中间的几年里，对怀疑糖皮质激素过量的患者进行的体检，集中在合成代谢的变化上，并未重视抗合成代谢的变化。随着普通人群中肥胖率的快速增加，库欣综合征不再能仅根据合成代谢体征可靠地与单纯性肥胖的代谢综合征分开。然而，库欣综合征中的抗合成代谢变化在做出这种区分时非常有效。本文综述当前肥胖流行给库欣综合征的诊断和鉴别诊断带来的问题，以及改变传统方法，利用过量皮质醇的抗合成代谢变化将库欣综合征患者与胰岛素抵抗代谢综合征的肥胖患者分开。

AndreasVesalius(-)于年出版关于人体解剖学的转型著作《DeHumaniCorporisFabricaLibriSeptem》。正是这本书纠正了盖伦的许多解剖学错误。这本书当时遭到了相当大的敌意。例如，雅各布斯·西尔维乌斯(JacquesDubois，-)，当时世界上最重要的解剖学家，也是Vesalius的前导师，在被问及他对这项工作的看法时，回答说，“盖伦没有错。是人变了，而不是变好了”（“Galenisnotwrong.Itismanthathaschanged,andnotforthebetter.”）（GarrisonFH.Historyofmedicine.Philadelphia:W.B.Saunders,19:16）。这在当时是不正确的，但现在是正确的。

大约三分之一的美国人口肥胖。据保守估计，肥胖人群中代谢综合征的患病率为10%；也就是说，大约有万人有与肥胖相关的代谢综合征（EndocrinolMetabClinNorthAm;33:-；DiabetesResClinPract;65:-）。这种综合征的临床表现几乎与库欣综合征相同（Diabetes;37:-；DiabetesCare;14:-）。未确诊的库欣综合征的患病率约为每万人中有75例，即4，名受影响的人。根据这些患病率估计，患有肥胖、高血压、多毛症、型糖尿病和血脂异常的人患库欣综合征的几率约为1/。在哈维·库欣时代，肥胖很少见，诊断库欣综合征通常是容易的。而当前，诊断是库欣综合征患者诊治中最不能确定的方面。

糖皮质激素分泌过多引起的代谢综合征可以通过仔细评估皮质醇的Albright抗代谢效应来与肥胖相关的代谢综合征区分开来。这些效应包括骨质减少、皮肤变薄和瘀斑，在库欣综合征患者中存在，但在单纯性肥胖患者中不存在。

图1.皮褶厚度的测量.

图.库欣综合症患者与其他与胰岛素抵抗相关疾病

皮肤褶皱厚度比较

放射学诊断为骨质疏松症的患者，比没有骨质疏松症的患者更有可能患有库欣综合征，阳性似然比为11。目前腰椎Z值为-支持这一标准。(NethJMed;65:-;JClinEndocrinolMetab;81:-1)

皮褶厚度可通过心电图测径器（electrocardiographiccaliper）方便地测量，该测径器的尖端用磨石磨钝，拧紧螺钉，以便在将测径器从皮褶中取出时保持间隙。非优势手中指近端指骨上的皮肤通常用于这种测量(图1)。厚度小于mm被认为是皮肤薄。皮肤较薄的患者更有可能患有库欣综合征，阳性似然比为(图)(ArchInternMed;:-;AmJClinNutr6;4:0-34)。

最后，三处或三处以上直径大于1厘米且与静脉穿刺等外伤无关的瘀斑的患者更有可能患有库欣综合征，阳性似然比为4。（McGeeS.Evidence-basedphysicaldiagnosis.nded.Philadelphia:Elsevier-Saunders,01）

如果知道肥胖相关代谢综合征人群中未确诊的库欣综合征的患病率，就可以开始使用体检中观察到的抗合成代谢特征的似然比来计算一个人患库欣综合征的概率。似然比可以用贝叶斯定理（Bayes’theorem）转换成概率。为此目的，Fagannomogram可大大协助这种转换。

未确诊的库欣综合征的患病率尚不清楚，但可以估计。每万人口中每年有两人死于肾上腺癌（JClinEndocrinolMetab;91:07-）。当前肾上腺皮质癌患者在诊断的寿命在-4年之间（AnnRCollSurgEngl8;3:-；WorldJSurg;16:-）。如允许3年时间进行诊断，未诊断的库欣综合征的患病率为每百万人6例。在大多数库欣综合征病例系列中，平均8%的患者为肾上腺癌（IndianJEndocrinolMetab;18:99-）。如果每百万人中有6人是该组的8%，则总库欣综合征组为每百万人中有75人，即4,人。如果所有4,名患者都包括在代谢综合征组中，即万人，库欣综合征在代谢综合征中的患病率为0.00，即0.%。皮肤薄的概率为0.%，似然比为，骨质减少的概率为18，瘀斑的概率为4，具有这三个发现者患有库欣综合征的概率为95%。

所有内分泌疾病的诊断都需要与疾病相符合的临床表现，以及病理生理学原因的识别。可以通过检测4小时尿中游离皮质醇水平来评估糖皮质激素的过度作用（AnnClinBiochem;45:-）。游离皮质醇有两种:血浆蛋白未结合的皮质醇和未结合到硫酸或透明质酸的皮质醇。未结合蛋白质的皮质醇在肾小球中被过滤，然后在收集系统中被重新吸收。大约3%的过滤后的皮质醇最终会出现在尿液中。尿液中的游离皮质醇是未结合的。因此，尿中游离皮质醇水平是血浆中游离、生物活性皮质醇水平的直接反映。4小时尿样中的游离皮质醇水平是通过清晨皮质醇分泌增加和下午及晚上皮质醇分泌减少进行平均后来量化的。应同时测量尿肌酐以确定收集是否完成。男性肌酐水平低于1.5g/d，女性低于1g/d表明收集不完全，这些患者应重复检测。

未结合的皮质醇可以用非极性脂质溶剂直接从尿液中提取。提取后，用高压液相色谱法纯化皮质醇，然后用结合分析法(通常是放射免疫分析法)进行定量。游离皮质醇也可以通过质谱直接定量。优选的尿游离皮质醇测定法使用高压液相色谱分离，然后进行质谱定量（JClinEndocrinolMetab7;8:-）。使用该测定法，健康成人的尿游离皮质醇水平范围为每4小时8-51ug，均值±SD为3±8。临床抑郁症增加尿游离皮质醇排泄，大多数研究表明，在具有典型抑郁症临床体征和症状的患者中，尿游离皮质醇水平范围为每天10-60μg。如果我们使用60μg/天作为正常值(60μg/天)和升高值(≥60μg/天)之间的切点，则6μg/天或更高的尿游离皮质醇排泄具有11.4的阳性似然比。因此，在患有肥胖症、高血压、型糖尿病和多毛症的患者中，如果患者皮肤较薄、骨量减少、瘀斑和尿游离皮质醇水平升高，则库欣综合征的概率为1(%)。对于此类患者，临床医生可直接进行鉴别诊断评估。（JClinEndocrinolMetab;:-）

地塞米松抑制试验常用于库欣综合征的诊断。该试验由格兰特·利德尔（GrantLiddle）在0世纪60年代早期开发，作为一种鉴别诊断试验，当时用于区分ACTH依赖性和非ACTH依赖性库欣综合征。而目前这种鉴别是通过检测ACTH水平来完成的。不幸的是，地塞米松抑制一直被用作库欣综合征的筛查试验。

本试验的对照组包括肥胖症和抑郁症患者，这些患者在午夜口服1mg地塞米松后皮质醇分泌可不受抑制。在目前美国3.6亿人口中，大约三分之一(1.亿人)有肥胖症。在肥胖人群中，10%(万人)患有抑郁症。这些患者中的一半(万人)，血浆皮质醇水平不会因地塞米松的挑战而受到抑制。根据对目前未确诊的库欣综合征患病率的估计(4,例)和对高危人群(万人)的估计，地塞米松抑制试验的阳性预测值仅为0.4%。因此，这个试验不应该影响医生接下来做什么，也不应该再用于这个目的。

对于体检中有确凿证据显示库欣综合征且4小时尿游离皮质醇水平升高的患者，应启动以下概述的鉴别诊断程序。然而，一小部分患者并未满足这些标准。

一些患者体检呈强阳性，但尿游离皮质醇排泄量低或为零。这些患者的血浆促肾上腺皮质激素水平受到抑制。这些患者正在接受外源性糖皮质激素。必须识别确定糖皮质激素，并制定停用计划。有时糖皮质激素由监护人或其他人给予(如由父母给子女等)，且未发现糖皮质激素给药史。然而，糖皮质激素必须被识别和停用。

一些患者很少或没有库欣综合征的临床症状，但确实有升高的尿游离皮质醇排泄。这些患者的血浆ACTH是可测量的。它们通常在评估高血压时被识别。所有此类患者都应接受岩窦下采样，以确定ACTH分泌的来源。异位来源几乎总是肿瘤性的，并且通常位于胸部（ArqBrasEndocrinolMetabol;51:-15）。具有原位（ACTH）分泌的患者通常具有全身性糖皮质激素抵抗综合征（JClinInvest;69:-）。

最后，一些病人在体检中会有令人信服的发现，但尿游离皮质醇水平正常。在这种情况下，临床医生应确保：

用高效液相色谱和质谱测定尿中游离皮质醇，

肾功能正常，

收集完整。

“周期性”库欣综合征必须通过在一个月内频繁检测尿游离皮质醇来排除（EurJEndocrinol;:45-54）。如果这些努力失败，患者应随访一年，并经常进行尿游离皮质醇测量。在情况解决之前，不应进行额外的测试。更多的测试可能会导致不必要的外科手术。

图3库欣综合征的鉴别诊断

库欣综合征的鉴别诊断如图3所示。如果血浆ACTH是可测量的，则疾病过程是ACTH依赖性。如果ACTH不可测，则该过程是非ACTH依赖性的。

图4库欣综合征（原文如此）、异位ACTH分泌或肾上腺疾病

岩下窦与外周血浆ACTH最大比值

库欣综合征的ACTH依赖性病因中，ACTH可为来自垂体的原因(在位原因)，或来自其他地方的原因(异位原因)。在CRH刺激垂体ACTH分泌后，立即通过检测岩下窦血浆以及同时测量外周(肘前)血浆中ACTH来进行这种鉴别。在用CRH刺激后4、6和15分钟获得的样本中，如为原位（垂体）ACTH分泌，则中枢血浆ACTH水平与外周血浆ACTH水平之比≥3。异位ACTH分泌与中枢与外周ACTH比率小于3相关。该测试的阳性预测值为1(图4)（NEnglJMed;35:-）。

虽然某些权威人士认为，在ACTH依赖性库欣综合征伴明确定义的垂体腺瘤患者中，可以安全地绕过岩下窦取样，但另一些意见不能认同。无功能垂体微腺瘤的发生率在15%-40%之间（AJNRAmJNeuroradiol;15:-）。这意味着多达40%的异位分泌ACTH的患者有偶发的垂体异常。如果假设垂体异常是ACTH分泌的原因，15-40%的异位分泌ACTH的患者将被误诊并接受蝶鞍和垂体的经蝶探查。在未确诊的库欣综合征患者中，异位ACTH分泌的患病率约为10%，占例患者。这些患者中高达40%或名患有垂体意外瘤。与经蝶显微切除术相关的死亡率为1%（JClinEndocrinolMetab;88:-）。如果所有-名患者都接受这一手术，将有多达10名患者死于无获益手术。仅因为此原因，所有ACTH依赖性库欣综合征患者都应在考虑任何手术干预前进行岩窦下采样，以确认ACTH分泌的来源。

ACTH正常位置异常分泌者几乎确定有ACTH分泌垂体微腺瘤。偶尔会有患者出现酒精诱发的假性库欣综合征。在考虑任何手术之前，提示嗜酒者都应戒酒3周（NethJMed;69:-33）。

异位ACTH分泌的患者首先通过胸部CT或磁共振成像(MRI)进行评估。在这些病人中，有三分之二的人会发现肿瘤（ArqBrasEndocrinolMetabol;51:-15）。如果在胸部没有发现任何病变，就会对腹部和盆腔器官进行MRI成像。如果这些额外的影像检查也是阴性的，有两种选择:双侧肾上腺切除术或阻断皮质醇合成。如果选择阻断，患者应每隔6个月进行一次重复扫描（Endocrinologist;:41-46）。如果第二年年底仍未找到肿瘤源，则不太可能找到肿瘤源，应进行双侧肾上腺切除术以进行根治治疗(DoppmanJL:个人交流)。

ACTH非依赖性库欣综合征通常由肾上腺肿瘤引起。良性肿瘤往往较小(直径5cm)，并分泌一种激素，皮质醇。对侧肾上腺腺体被肿瘤分泌的皮质醇抑制。如果CT值（thevalueforHounsfieldunits）小于10，并且造影剂在15分钟内廓清率大于60%，则肿瘤几乎肯定是良性的（EndocrRelatCancer;14:-）。这种肿瘤可以通过腹腔镜肾上腺切除术成功治疗。

小结节性和大结节性肾上腺异常综合征（Thesyndromesofmicronodularandmacronodularadrenaldysplasia）通常影响两个肾上腺。结节分泌皮质醇。ACTH被抑制，肾上腺的结节间组织也被抑制。经皮双侧肾上腺切除术，然后糖皮质激素和盐皮质激素治疗，可治愈。

分泌一种以上激素的肾上腺肿瘤(即皮质醇和雄激素/雌激素)几乎总是恶性的。手术切除所有可检测到的疾病，以及仔细寻找转移。如果发现转移，就应该切除。这通常需要开放的肾上腺切除术。不言而喻，肾上腺肿瘤、结节和转移应该由最有经验的内分泌癌症外科医生来治疗。

如果在经蝶显微切除术后的清晨血浆皮质醇水平为0，手术是成功的。患者应接受口服氢化可的松治疗，剂量1mg/m体表面积，每天早上一次，并应每隔3个月进行一次ACTH(tetracosactide，Cortrosyn)刺激试验。当ACTH刺激的血浆皮质醇水平高于0μg/分升(μmol/升)时，可停止皮质醇给药。同样的规则也适用于单侧肾上腺切除术。如果肾上腺切除术为双侧，应处方每天1-15mg/m体表面积的皮质醇和每天ug的氟氢化可的松(Florinef)作为终身治疗。

肥胖流行导致库欣综合征患者的评估和治疗发生了必要的变化。最引人注目的变化是强调库欣综合征中的抗合成代谢改变，这可以为将库欣综合征患者与更多的肥胖伴代谢综合征患者鉴别提供强有力的基础。在这方面还可以做更多的工作。似然比已知用于近端肌肉无力，也可用于儿童脑萎缩和生长障碍。

地塞米松抑制试验虽然仍然非常流行，但在库欣综合征患者的评估和治疗中不再发挥作用。只需要三项生化测试:尿游离皮质醇、血浆ACTH和血浆皮质醇测量。尿游离皮质醇排泄是确认库欣综合征临床诊断试验。为提高信度，检测应以最严格的方式进行，使用高压液相色谱，然后用质谱定量皮质醇。血浆ACTH的测定用于区分库欣综合征的ACTH依赖性和非ACTH依赖性病因，并区分ACTH的原位分泌（垂体）和异位分泌。所有ACTH依赖性库欣综合征患者都应进行岩下窦取样，因为在这些患者中无功能垂体意外腺瘤的发病率很高。血浆皮质醇测定只有一个用途:决定经蝶显微切除术或肾上腺切除术的成败。如果手术后第二天早晨血浆皮质醇水平不可测量(5ug/dl[umol/L])，则手术成功；如果可以测量，操作失败。在检测血浆皮质醇水平之前，外科医生不应在术中或术后使用合成糖皮质激素。

对疑似库欣综合征患者评估，需要一名擅长物理诊断（体检）的内分泌学家。还需要一个实验室，使用高效液相色谱和质谱测量尿液中的游离皮质醇，并通过放射免疫测定法测量血浆皮质醇和血浆ACTH。

岩下窦取样由介入放射科医师进行。除了外源性糖皮质激素之外，库欣综合征的所有病因的治疗都是外科手术，需要神经外科医生、内分泌外科医生和肿瘤外科医生。这种水平的多学科医学专业知识通常局限于学术医疗中心。因此，大多数库欣综合征患者(如非全部)应该被转诊到这样的中心进行治疗。

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陈康于北京.07