垂体激素轴系列：

WE14笔记l垂体生理-激素分泌控制解剖学、发育和概述**

WE14笔记l垂体激素轴-泌乳素生理学和疾病**

WE14笔记l垂体激素轴-生长激素缺乏（GHD）**

WE14笔记l垂体激素轴-生长激素生理学**

CKsEndocrineNotes

WE14-08(5)

垂体激素轴

ACTH生理学和缺乏/过量

生理学

下丘脑-垂体-肾上腺轴是维持应激和存活的主要系统。作为应激反应关键组成部分旨在提供足够量的糖皮质激素，这些糖皮质激素对能量供应、能量物质代谢、免疫和心血管功能产生多种中药关键效应。

ACTH细胞

ACTH细胞约占功能性垂体前叶细胞的20%，是最早发现的人类胎儿垂体细胞类型，出现于妊娠第8周。ACTH主要聚集在正中垂体部位。它们是不规则的大细胞，其超微结构特征包括突出的神经分泌颗粒(-nm)、内质网和高尔基体（DiagnosisandManagementofPituitaryTumors.Totowa,NJ:HumanaPress;:91–）。

这些细胞产生POMC基因产物，包括：

ACTH(1-39)、

β-促脂素(βLPH)

内啡肽。

由于这些分子中富含碳水化合物部分，细胞对PAS(periodicacid–Schiff)呈强阳性。在过量糖皮质激素的存在下，出现典型的玻璃样沉积。在正常人垂体中，POMC仅在ACTH细胞中表达。大多数哺乳动物都有一个由表达POMC的促黑素细胞组成的中间叶；然而，这种叶在成年人中并不发达。Tpit，现在称为Tbx19（Cell.;:–.），是垂体发育期间ACTH细胞分化和POMC基因转录的关键转录因子。

ACTH结构

POMC的主要翻译产物是一种个氨基酸的前激素分子，编码促皮质激素、阿片样物质和促黑素肽。该肽含有一个前导序列和多个用于糖基化、乙酰化和酰胺化的二元蛋白水解切割位点。这一加工过程的产物包括ACTH(1-39)和βLPH，这也会导致γLPH和β内啡肽产生，也含有metenkephalin。ACTH本身也可能被切割产生α-黑素细胞刺激素(MSH)(1-13)和ACTH样中间叶肽(corticotropin-likeintermediatelobepeptide，CLIP)(18-39)。

位于染色体2p23上的8kb人类POMC基因由三个外显子和两个插入的内含子组成（Cell.;:–.）(图24).第一个外显子编码前导序列，第二个外显子编码信号起始序列和POMC肽的氨基末端(N末端)部分，第三个外显子编码大多数成熟肽序列，包括ACTH和βLPH（Nature.;:–）。POMC基因在垂体和非垂体组织中表达，包括脑、皮肤、胎盘、性腺、胃肠组织、肝、肾、肾上腺髓质、肺和淋巴细胞。垂体和垂体外的POMC加工模式不同，由组织特异性表达和切割酶活性决定。

图24POMC基因的结构

在ACTH细胞中，POMC垂体选择性启动子区产生约个核苷酸的POMC信使RNA（mRNA）。编码区的个核苷酸被翻译成包含26个氨基酸信号肽的前POMC分子，并被快速切割。由个氨基酸组成的亲代POMC蛋白进入分泌途径进行后续加工。

在脑垂体外组织中，POMC基因表达的调节不同于脑垂体。上游启动子产生大约个核苷酸的较长转录本。下游启动子从5’末端的外显子3产生约个核苷酸的短截短转录物。然而，在大脑中，弓状核中的神经元表达与垂体相同的POMC基因（Nature.;:–.）。在这些神经元中，POMC是大脑β-内啡肽、αMSH和其他肽的前体，这些肽对食物摄入和能量稳态具有重要作用。

ACTH调节

垂体POMC表达主要受ACTH释放因子（CRF）的正调节和糖皮质激素的负调节。然而，多种其他信号调节垂体POMC基因表达（AnnNYAcadSci.;:17–30）:

AVP、细胞因子、儿茶酚胺和VIP激活，

生长抑素和心钠素抑制。

相比之下，下丘脑的POMC表达由糖皮质激素刺激，进而增强α-MSH产生，从而介导食欲抑制。瘦素和胰岛素也增强下丘脑POMC基因的表达（JClinInvest.;:–）。

ACTH释放激素（CRH）1型受体主要在ACTH细胞上表达（Endocrinology.;:–），受体激活增加环磷酸腺苷、蛋白激酶A和CRH结合蛋白(CRHBP)对启动子的CREB诱导，导致POMC转录（MolEndocrinol.;8:–）。CRH还通过MAPK介导的途径激活第一外显子内的AP1位点。这种受体对恐惧和焦虑反应也很重要，可能是由相关配体尿皮质素（urocortin）引起的（ProcNatlAcadSciUSA.;96:–）。2型CRH受体主要调节心血管功能（NatGenet.;24:–）。

ACTH受炎性和营养信号调节，这些信号增强或抑制CRF（JClinInvest.;:–5）。加压素和β肾上腺素能儿茶酚胺增强CRH作用，增强POMC转录和合成，增加ACTH分泌（AnnNYAcadSci.;:17–30）。糖皮质激素对POMC转录的抑制涉及通过两个协同结合位点结合GR5′-调节元件（Nature.;:–）。

正常垂体ACTH表达生长抑素受体。在五种亚型中，主要表达亚型2和5。生长抑素抑制ACTH分泌，但其敏感性受到糖皮质激素的强烈调节，糖皮质激素通过下调生长抑素受体的表达来抵消这种抑制作用（ndocrRelatCancer.;18:R–R）。多巴胺受体在正常人ACTH细胞中尚未得到表征，但在大鼠垂体的中间叶中高度表达。

POMC加工

最终多肽激素分泌需要几个翻译后POMC修饰步骤(图25).首先，N末端信号序列被去除，然后通过与Thr45的O-连接和与Asn65的N-连接进行糖基化，然后在高尔基体中发生严重的丝氨酸磷酸化。转运到分泌囊泡后，各组成肽在二元氨基酸残基被切割，ACTH相关肽储存在致密的分泌颗粒中，用于最终的调节释放。一些POMC产物也经历由肽基甘氨酸酰胺化单加氧酶(PAM)、肽基羟基甘氨酸酰胺化裂合酶(PAL)、和N末端乙酰化介导的羧基末端(C末端)酰胺化。

图25阿黑皮质素原(POMC)的加工和裂解

POMC蛋白水解过程发生在Lys-Arg或Arg-Arg残基，由称为前激素转化酶(prohormoneconvertases，PCs)的酶介导，由一种或两种称为PC1或PC2的酶介导。它们是枯草杆菌蛋白酶/克新蛋白酶超家族（subtilisin/kexinproteinases）的一部分。两种多肽的组织分布是不同的，决定了裂解肽在组织水平上的功能。PC1在垂体前叶和下丘脑中含量最多。PC2存在于神经中间叶、下丘脑、各种脑区、皮肤和胰岛中，但在垂体中缺失。在ACTH中，PC1的表达导致切割限于四个位点，ACTH和β-促脂素是主要的最终产物(见图25).在下丘脑和中枢神经系统中，PC1和PC2都允许协调的蛋白水解，导致产生αMSH、CLIP、γLPH和β-内啡肽。PC1基因的杂合突变与儿童肥胖、肾上腺功能不全、高胰岛素原血症和餐后低血糖以及血浆ACTH前体水平升高有关。

POMC的垂体外和中枢神经系统（CNS）表达

POMC也在性腺、肺、皮肤、胃肠和肾上腺髓质神经内分泌细胞和白细胞中表达。垂体外和中枢神经系统外POMC的生物学知之甚少。几乎没有证据表明这些组织含有生产和分泌加工肽所需的酶。

黑皮质素（Melanocortin）受体

垂体分泌的主要POMC产物是ACTH，βLPH，还有β-内啡肽。ACTH衍生和POMC衍生肽结合特定的黑皮质素受体（MCR）。MCRs是视紫红质样受体的成员，视紫红质样受体是七个跨膜结构域G蛋白偶联受体(Gprotein–coupledReceptor，GPCR)超家族的一个分支。有五个MCRs，每个均有不同组织分布。除MC2R(ACTH受体)之外，所有的MCRs都与黑素皮质素肽结合，黑素皮质素肽含有在αMSH发现的保守七肽核心（MEHFRWG），而ACTH受体还需要在αMSH发现的13个氨基酸的C末端的一个肽基序。在MC2R的情况下，每个MCR介导对αMSH或ACTH的不同生理反应（JMolEndocrinol.;56:T–T）。MCR类型的分布见表9。

表9黑皮质素受体（MCRs）类型的组织分布

MC受体类型

组织

MCR1

皮肤，毛囊

MCR2

肾上腺皮质

MCR3

下丘脑，边缘系统

MCR4

下丘脑，不同的大脑区域a，肠道

MCR5

外分泌腺，骨骼肌，肾上腺皮质

MC1Rs主要存在于调节皮肤和毛囊色素沉着的黑素细胞中。ACTH细胞产生的ACTH、βLPH和γLPH共享一个激活MC1R所需的共同七肽序列（Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly）。这些肽是导致爱迪生氏病中皮肤色素沉着的原因，因为其他促黑素肽，αMSH和βMSH，不是在垂体中产生的。一些MC1R变异显示信号通路受损，与红发颜色、白皙皮肤和较差晒黑能力密切相关（Peptides.;28:–.）。POMC也在皮肤黑素细胞中表达，其表达由紫外光刺激，增加局部α-MSH和β内啡肽的产生与PC1和PC2的表达平行。β-内啡肽的产生减轻疼痛，被认为可以解释寻求紫外线的成瘾行为（Cell.;:–）。

MC3R和MCR4几乎只在中枢神经系统中表达，尤其是下丘脑，它们在饱腹感和能量稳态中发挥着关键作用。中枢黑皮质素系统的基因和药理学阻断导致严重肥胖。POMC缺乏小鼠和人类是贪食的；MC4Rs存在于肠道的L细胞中，在那里它们刺激厌食肽（anorexigenicpeptides）的产生。垂体分泌的POMC肽在肠道MC4Rs上的作用尚不清楚（CellMetab.;20:–）。MC5Rs在外分泌腺功能的调节中起主要作用，尤其是皮脂腺（Cell.;91:–）。最近的发现提供了证据，表明骨骼肌中的MC5Rs通过不依赖于胰岛素的αMSH增强葡萄糖摄取（MolMetab.;5:–）。

对肾上腺作用

ACTH是由39个氨基酸组成的多肽，分子量为4.5kDa。它是唯一具有ACTH功能的POMC衍生肽，也是MC2R配体。MCR2的功能依赖于一种蛋白，黑素皮质素2受体评估蛋白(melanocortin2receptorassessorprotein，MRAP)，这种蛋白是将受体转运到细胞表面所必需的（NatGenet.;37:–）。MRAP突变导致家族性糖皮质激素缺乏症。MC2R活化导致肾上腺糖皮质激素、雄激素类固醇的产生，以及在较小程度上盐皮质激素的产生。高度保守的氮末端12个氨基酸残基对肾上腺类固醇合成至关重要。N末端肽POMC(1-28)对肾上腺有独立的促有丝分裂和维持生长作用（Cell.;:–）。

ACTH通过腺苷酸环化酶发出信号，调节皮质醇、醛固酮、17-羟基孕酮的P酶转录，并在较小程度上调节肾上腺雄激素。ACTH刺激线粒体胆固醇转运，并调节胆固醇向孕烯醇酮的限速侧链裂解。肾上腺皮质醇对ACTH的反应对背景ACTH环境敏感（thebackgroundambientACTHmilieu）。在慢性ACTH缺乏的状态下，肾上腺储备受到损害，但在持续的ACTH高分泌期间，如腺体被预先做好准备，可使得给定的单次ACTH引起更高的皮质醇反应。而基础和刺激后(如CRH)ACTH分泌可被糖皮质激素钝化。

ACTH分泌。ACTH分泌的复杂控制反映出应激反应的综合神经内分泌控制。与其他垂体前叶激素类似，ACTH的调节由至少三层控制(见图3).首先，大脑和下丘脑释放穿过门静脉系统并直接调节ACTH功能的调节分子(包括CRH、加压素和多巴胺)。第二，垂体内细胞因子和生长因子局部调节ACTH，要么与下丘脑因子协同作用，要么独立作用。这些旁分泌控制通常重叠并诱导敏感的细胞内分子，限制ACTH反应，防止慢性ACTH分泌过多。第三，糖皮质激素通过快速抑制下丘脑CRH和垂体ACTH分泌来维持ACTH分泌的调节性反馈控制。在短反馈回路中，垂体ACTH抑制下丘脑CRH，在超短回路中，它也可能抑制ACTH本身。

应激反应

HPA轴对一系列应激源做出反应，包括疼痛、感染、炎症、出血、低血容量、创伤、心理应激、低血糖和危重疾病。对应激的适应包括血管迷走神经和儿茶酚胺的激活、细胞因子的分泌和作用。一个严格控制的免疫神经内分泌体系调节ACTH对周围应激源的反应，包括疼痛、感染、炎症、出血、低血容量、创伤、心理应激和低血糖。这些信号在产生ACTH分泌和使糖皮质激素对ACTH敏感的能力上有所不同。除了CRH，促炎性细胞因子还能有效诱导POMC转录和ACTH分泌。ACTH细胞的敏感细胞内信号也能抑制ACTH对应激的反应，从而防止持续性和慢性皮质醇增多症。

细胞因子如IL6和白血病抑制因子(LIF)激活HPA轴并增加糖皮质激素的产生，通过抑制炎症反应保护机体免受致命打击。因此，具有失活的CRH或LIF基因的小鼠对应激、炎症或内毒素产生不充分的神经内分泌反应。在应激时，糖皮质激素对ACTH的抑制作用也被核因子κB的激活所阻止，这种激活干扰垂体糖皮质激素受体的功能，从而进一步放大ACTH分泌的增强（MolCellEndocrinol.;:79–97）。

低血糖引起ACTH分泌的急性释放。在ITT期间，ACTH水平增加了5-6倍，在大约45分钟达到峰值，随后皮质醇在60-90分钟达到峰值。急性营养缺乏激活ACTH分泌。运动是ACTH释放的生理刺激。运动到最大氧容量的90%会导致ACTH显著升高，类似于手术或低血糖期间观察到的水平（NEnglJMed.;:–；JClinEndocrinolMetab.;86:–）。

昼夜周期

在视交叉上核的控制下，ACTH的分泌具有昼夜周期和超节律性。皮质醇的分泌与ACTH的分泌紧密相连，并在5到10分钟内跟随ACTH分泌(图26)。与ACTH共分泌的β-内啡肽也显示出脉冲、昼夜节律和亚日节律性（ultradian），与皮质醇在时间上密切相关（JClinEndocrinolMetab.;68:–）。ACTH分泌的昼夜节律模式通常在凌晨4点开始，在早上7点前达到峰值，ACTH和肾上腺类固醇水平在晚上11点至凌晨3点之间达到最低点。在整个24小时的昼夜循环中，周期性ACTH分泌脉冲以每24小时40次脉冲的频率发生；振幅调制而不是频率调制促成了ACTH分布的昼夜变化（JClinEndocrinolMetab.;71:–）。ACTH昼夜节律被视觉线索所携带，明暗循环由CRH和其他因素集中控制（JClinEndocrinolMetab.;77:–.），而在库欣病中这一特点会丢失(见图26)。

图26库欣病患者(A)和正常受试者(B)的血浆ACTH(虚线)和皮质醇(实线)浓度，显示脉冲性ACTH和血液中皮质醇浓度之间的一致性。

HPA轴是昼夜节律系统的关键组成部分，通过糖皮质激素的作用调节底物代谢、免疫、认知和应激适应。这种24小时节律部分反映了位于视交叉上核的主昼夜节律起搏器的活动，该节律由受明暗和摄食周期影响的时钟基因控制的振荡系统调节。核心时钟元件的相同分子回路存在于多个(如果不是全部的话)外周组织中，包括心脏、肾脏、肌肉、肝脏、胰腺、血液、脂肪和肾上腺（EndocrRev.;38:3–45）。中枢时钟（centralclock）还通过神经和激素系统(后者通过HPA轴)携带外周时钟。当控制糖皮质激素释放节律的中枢信号和表达糖皮质激素受体的组织的外周节律一致时，糖皮质激素的生理作用得到优化。有强有力证据表明，一个正常的24小时时间（周期）组织是健康基础。清晨高峰在开始时为身体活动和应激源的代谢和中枢神经系统准备提供支持，在一天的剩余时间里，水平下降有利于胰岛素敏感性的优化。现代文明的生活方式和社会需求(如轮班工作和时差反应)带来的昼夜节律系统的破坏带来了不利健康结局（EndocrRev.;38:3–45）。皮质醇浓度的24小时曲线不能快速适应明暗、活动-休息和/或进食周期的急剧变化。在这种情况下，进餐时间和皮质醇分泌的亚日戒律之间的不同步损害底物代谢并恶化葡萄糖耐量(图27)。越来越多的证据表明，由于无法复制皮质醇浓度的24小时节律，糖皮质激素替代治疗的标准方案不能（完全）恢复肾上腺功能不全患者的机体、代谢和心理健康（LancetDiabetesEndocrinol.;6:–.）。

图27昼夜节律失调对代谢、自主和内分泌功能的影响

ACTH测定

血浆ACTH的测定对库欣综合征和肾上腺功能不全的诊断非常有价值。自从第一次放射免疫测定法以来，ACTH测定法有了很大的发展。目前商业上可获得的双位点免疫测定法显示出低于0.5ng/L的高特异性和分析灵敏度（AnnClinBiochem.;40:–）。然而，商业测定法之间在精确度和性能上存在显著差异（EurJEndocrinol.;:–.）。

ACTH和其他POMC衍生肽，如αMSH、βLPH或β内啡肽，也可以用目前的检测方法精确检测。当评估肺部肿瘤分泌的异位POMC产物时，对检测肽特异性的认识可能尤其重要。理想情况下，非应激静息受试者应在早上6-9点之间抽取静脉血。由于ACTH在室温下相对不稳定，并有粘附在玻璃上的倾向，血浆样品应立即在含有乙二胺四乙酸(EDTA)的冰硅化玻璃管中分离，并储存在-20℃以下进行运输。早晨(8点)血浆ACTH水平在8-25ng/L之间。间歇性分泌和短血浆半衰期导致血浆测量值的大范围快速波动。下午4点的皮质醇值约为清晨水平的一半，晚上11点的水平通常低于5μg/dL。血浆ACTH水平在同一个体中波动很大，对应激、采集时间和性别高度敏感。妊娠女性的外周ACTH水平较高，可能是因为胎盘CRH分泌（JClinEndocrinolMetab.;71:–）。

ACTH缺乏症

原因

先天性ACTH缺乏症可能是孤立的垂体缺损，也可能是多种垂体激素缺乏症的一个组成部分。TBX19（编码Tpit，一种参与ACTH分化的转录因子）的突变是孤立性ACTH缺乏的原因(见表1和2)（Cell.;:–）。参与垂体细胞分化早期或大脑中线发育的转录因子突变也可能导致ACTH缺乏，作为多种激素缺乏的一个组成部分。这些突变基因包括LHX4和HESX1(见表2)。继发原因包括垂体肿瘤、鞍区肿块病变、外伤、辐射，以及淋巴细胞性垂体炎，这可能与其他自身免疫表现有关(见表5)。

临床特征

ACTH缺乏表现在临床上与任何原因的糖皮质激素缺乏都无法区分。临床特征取决于严重程度、发病时间和临床背景。在新生儿中，ACTH缺乏可能表现为低血糖和发育不良。在成人中，体重和食欲逐渐下降，厌食和全身疲劳，类似于消耗综合征（wastingsyndrome）。由于肾上腺盐皮质激素分泌很大程度上未受损害，不太容易出现addison病中常见的盐耗、容量收缩和高钾血症。此外，色素沉着过度，通常与肾上腺损伤时ACTH相关肽分泌旺盛有关，在ACTH缺乏中通常不发生。

评估

肾上腺功能不全的诊断评估需要同时检测皮质醇和ACTH水平。清晨血清皮质醇水平低于3ug/dL表明ACTH缺乏，但基础早晨皮质醇水平高于18ug/dL通常表明ACTH储备正常。诊断ACTH缺乏需要刺激试验。由于皮质醇与皮质醇结合球蛋白(CBG)高度结合，CBG水平可能会混淆皮质醇值的解释。肝硬化和甲状腺机能亢进会降低CBG浓度，而雌激素会升高CBG。

ACTH缺乏症的动态试验

下丘脑测试。胰岛素低血糖是一种强有力的内源性应激源，可引起ACTH分泌和GH释放。空腹过夜后静脉注射胰岛素(0.1-0.15U/kg)，以实现症状性低血糖和低于40mg/dL的血糖水平。该测试必须在监督下进行。对这种应激源的正常HPA反应引起皮质醇水平高于20μg/dL。由于低血糖是中枢性的，正常反应意味着三层HPA轴控制的完整性（ClinEndocrinol.;71:82–85）。在–15、0、15、30、45、60、90和分钟收集静脉样本，用于检测葡萄糖、ACTH和皮质醇水平。检测后，应口服葡萄糖以确保血糖正常。通过给定剂量的胰岛素获得的血糖水平的个体内变化和对葡萄糖和儿茶酚胺激活的中枢敏感性的波动都可能导致重复性困难。禁忌症类似于前面描述的GH缺乏症诊断。如果可能出现明显的肾上腺功能不全，胰岛素注射可能会因肾上腺储备不足而引发肾上腺危象，如果需要，氢化可的松(mg)应可用于紧急IV，并应在确诊前开始口服糖皮质激素替代治疗。

甲吡酮（metyrapone）试验是HPA轴的下丘脑评估。在通过抑制肾上腺11β-羟化酶来阻断皮质醇合成的过程中，它从皮质醇的负反馈中释放HPA轴，通常导致ACTH激增和11-脱氧皮质醇水平升高。在午夜给予单次口服剂量(2-3g)，并在第二天上午8点测量血清ACTH、11-脱氧皮质醇和皮质醇水平。该试验仅在皮质醇水平降至10μg/dL以下时有效。正常受试者的ACTH峰值高于ng/L。副作用包括恶心、胃肠不适和失眠（JEndocrinolInvest.;11:–.）。苯妥英（phenytoin）可能会阻止充分的酶促阻断，因此可能获得假阳性结果。医院观察的情况下进行，因为急性肾上腺功能不全可能随之而来。

垂体刺激。垂体ACTH分泌是通过注射CRH或AVP诱发的。静脉注射羊（Ovine）或人类CRH(ug或1ug/kg)，在–5、1、0、15、30、60、90和分钟时测量皮质醇和ACTH。通常，最大ACTH反应(比基线高2-4倍)在30分钟时诱发（EndocrRev.;5:–.），皮质醇水平在60分钟时达到峰值(20ug/dL)，或比基线高10ug/dL以上。虽然CRH很容易诱导ACTH分泌，并可能表现出ACTH细胞的ACTH缺乏或ACTH过量，但观察到的广泛反应差异限制该试验实用性。CRH试验的一个有价值的应用是诊断库欣病(见库欣章节)。

肾上腺刺激。肾上腺对快速注射ACTH的急性反应反映出腺体（长期）暴露于外周ACTH浓度。因此，如果受试者经历了慢性垂体ACTH分泌不足，导致肾上腺萎缩和皮质醇储备减少，对急性ACTH注射的皮质醇反应将减弱（JClinEndocrinolMetab.;81:–）。这一古老的试验包括肌肉或静脉注射μgACTH(1-24)(Cortrosyn或Synacthen)，并在注射前和注射后30分钟和60分钟检测皮质醇水平。皮质醇值大于20μg/dL反映了正常肾上腺储备反应。此项测试在诊断垂体ACTH储备减少方面的效用受到挑战，因为μg剂量可能会在垂体功能减退的受试者中引起“正常”的皮质醇反应。已经在一个较大的病例系列中确定出不可接受的高假阴性率(65%)（ClinEndocrinol.;44:–.），单30分钟的皮质醇峰值水平与对ITT的峰值反应有很好的相关性（ClinEndocrinol.;44:–）。用1μg肾上腺皮质激素（Synacthen）的低剂量刺激在30分钟引起最大血清皮质醇水平，并且这些与胰岛素或高剂量肾上腺皮质激素给药后观察到的值有很好的相关性。超过nmol/L的切点提供几乎%的敏感性和80%-%的特异性。

肾上腺类固醇替代治疗

氢化可的松广泛用于糖皮质激素替代。皮质醇的正常分泌率为15-20mg/天，也是推荐的每日总剂量。由于皮质醇血浆循环半衰期小于2小时，建议每日三次给药，每日总剂量为10至20mg(早上5-10mg，中午2.5-5mg，晚上2.5-5mg)（ClinEndocrinol.;46:–）。其他合成糖皮质激素，包括泼尼松龙(2.5-5mg/天)和地塞米松(0.25-0.5mg/天)是合适的可替换药物。由于半衰期较长，它们可以每天给药一次，但很难进行生化监测，而对于监测治疗没有共识。最初的糖皮质激素替代治疗后，中枢性尿崩症可能会被揭示而表现。而治疗继发性肾上腺功能减退不需要盐皮质激素替代治疗。脱氢表雄酮(DHEA)替代肾上腺雄激素的剂量为25mg/天，可改善原发性和继发性肾上腺功能不全患者的幸福感、缓解疲劳和改善性功能（NEnglJMed.;:–;JClinEndocrinolMetab.2;87:–）。

然而，传统方案不能再现皮质醇释放的生理模式，这可能解释了这些患者生活质量差和骨质疏松症的高患病率(JClinEndocrinolMetab.;92:3–)。在临床试验中评估了两种旨在模拟昼夜节律的改良释放制剂(ClinEndocrinol.;80:–)。其中一种，含有速释包衣和缓释芯的双释放氢化可的松片(DuoCort)，于年获得欧洲药品管理局批准（EuropeanMedicinesAgency），用于肾上腺功能不全的每日一次治疗。在对64名肾上腺功能不全患者进行的为期12周的随机交叉研究中，与相同总日剂量的常规每日三次氢化可的松给药相比，DuoCort在体重、血糖和血压控制方面有所改善(ClinEndocrinolMetab.;97:–)。在对89名肾上腺功能不全患者进行的为期26周的随机对照试验中，观察到随机接受每日一次双释放氢化可的松(双皮质类固醇)治疗的组与继续接受每日三次相同剂量常规给药方案的组相比，在体重、代谢、免疫和生活质量方面有显著改善（图28)(LancetDiabetesEndocrinol.;6:–)。因此，模仿皮质醇昼夜节律的改良释放制剂是糖皮质激素不足治疗的一项重大进展。

图28肾上腺功能减退患者的体重、腰围、HbA1c和生活质量(QOL)的变化；

这些患者随机接受标准治疗或改良释放氢化可的松制剂治疗26周。

ACTH过量

原因

异位ACTH产生，发生在能够产生大量垂体样核苷酸基因的肿瘤中。但临床表现取决于PC酶表达是否恰当。小细胞肺癌倾向于释放完整的POMC，但类癌肿瘤倾向于处理前体，释放ACTH和较小的肽(EurJEndocrinol.;:79–90.)。与异位ACTH分泌相关的垂体外神经内分泌肿瘤不能有效处理前激素，因为PC表达普遍存在缺陷。由于ACTH是在非肿瘤性神经内分泌细胞中合成的，异位肿瘤激素的产生实际上可能反映出ACTH的不当处理。这些患者还表现出循环ACTH前体的比例较高，以及较小的肽，包括CLIP。当分泌足够的ACTH或具有生物活性的ACTH前体时，这些肿瘤会因皮质醇分泌过多而致病。

临床特征

ACTH诱导的肾上腺功能亢进导致皮质醇增多症和女性雄激素过多综合征。表现为食欲刺激(体重增加)、脂肪分布改变(满月脸、水牛背、中心性肥胖)、分解代谢(皮肤变薄、肌肉消耗)、情绪障碍(抑郁、焦虑)、钠潴留(高血压)和雄激素过多(月经紊乱、多毛、痤疮、油性皮肤)。库欣病患者的评估和管理，另文充分描述。

内分泌代谢病疾病

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