李嬢嬢因颜面部浮肿1月余到内分泌科来住院。

她哭诉近一月体重增加特别快，没多吃，却长了10来斤；以前没有糖尿病、高血压，2周多前查血糖、血压都高了。看上去她脸圆圆的，皮肤又薄又红；除了脸部浮肿，两小腿也有些肿；颈部后方可摸到厚厚的脂肪垫，肚子大，典型的腹型肥胖，腹部和大腿还有少许紫色条纹。

李嬢嬢翻出照片给我们看：以前她五官端正，容貌娟秀，身材姣好。短短1月就成了现在的样子，她满脸愁容说一定是得了怪病。

李嬢嬢的上述改变，与内分泌科常见的库欣综合征高度相似。

库欣综合征是机体内糖皮质激素增多引起的一组临床症候群。典型症状和体征有满月脸、水牛背、向心性肥胖，多血质外貌，皮肤痤疮、多毛、水肿、紫纹，临床称这些改变为“库欣貌”。此外，患者还可有乏力，女性月经紊乱、男性阳痿，血钾降低，血糖受损、血压升高，骨质疏松甚至出现病理性骨折，机体免疫力降低致皮肤真菌感染。部分患者还有明显的抑郁情绪。

图1.库欣貌

人体自身分泌的糖皮质激素叫皮质醇。皮质醇参与糖、脂肪、和蛋白质的代谢，调节机体的水盐平衡，还影响人的精神状态和情绪，是人体最重要的激素。同时皮质醇又被称为应急激素，压力荷尔蒙，在机体面对压力、应激状态时皮质醇的分泌急剧上升，维持机体正常应对紧急情况。皮质醇的分泌受下丘脑、垂体、肾上腺调节，称为下丘脑-垂体肾上腺轴（HPA轴）。下丘脑位于丘脑下方，通过垂体柄与垂体相连。垂体在大脑蝶骨体的垂体窝内，通俗来讲在人体眉心正后方。肾上腺，顾名思义，即位于肾脏上方，左肾上腺呈半月形，右肾上腺呈三角形，其分泌皮质醇、盐皮质激素和性激素。下丘脑、垂体和肾上腺体积虽然都很小，但在维持人体正常生理功能中有举足轻重的地位。

人体内的糖皮质激素水平升高，可由内源性的皮质醇分泌增多，也可能是外源性的糖皮质激素摄入过多所致。

内源性皮质醇长期分泌增多导致的库欣综合征，称为内源性库欣综合征。其常见病因如下：①垂体病变（如增生、肿瘤）分泌过多的促肾上腺皮质激素（ACTH），ACTH刺激双侧肾上腺增生，分泌更多的皮质醇；②肾上腺自身的病变（如增生、肿瘤）长期分泌过多的皮质醇；③部分肿瘤如肺小细胞癌、胸腺瘤、胰腺肿瘤等也可以分泌ACTH，引起双侧肾上腺增生，最终分泌较多的皮质醇。内源性库欣综合征中，80%都是垂体病变所致，其次是肾上腺病变，肺部、胰腺等处的肿瘤少见。内源性库欣综合征通常发病较慢，会有一个长期的临床进展过程。

外源性糖皮质激素摄入过多所致库欣综合征，称外源性库欣综合征，也称药源性库欣综合征。糖皮质激素药物有抗炎、抗过敏、抗休克、免疫抑制的作用，在临床上应用广泛。常用的糖皮质激素药物包括：短效的可的松、氢化可的松，中效的泼尼松（强的松）、泼尼松龙（强的松龙）、甲泼尼龙，长效的地塞米松、倍他米松等。药源性库欣综合征在临床上并不少见，多由滥用糖皮质激素和不知情的糖皮质激素摄入所致。笔者作为内分泌科医生，2周前刚会诊了一名感染科患者。该患者自己经营一家小诊所，30多年来，一旦出现头痛脑热，患者就自行注射地塞米松治疗。现患者有明显库欣貌，血糖受损，血压升高，骨质疏松，且目前全身感染较重或也与长期滥用地塞米松所致免疫低下有关。比起滥用糖皮质激素，不知情的糖皮质激素摄入更常见：不少医院就诊，病急乱投医，在网络或者街边小巷购买不法商贩售卖掺入了糖皮质激素的所谓“特效药”。这些药通常成分不明，打着“祖传秘方”、“无效退款”等字样，吸引着治病心切的患者购买使用。因为糖皮质激素的存在，患者使用后通常自觉症状缓解很快，真以为是“特效”，但久用后就逐渐失效，并出现库欣综合征相关症状和体征。

李嬢嬢才一月就有明显的可疑库欣综合征表现，发病如此之快，不排除摄入了大量的外源性糖皮质激素所致。追问她最近有无糖皮质激素使用史，她摇摇头。又问她最近有无服用特别的药物，她连连点头，面带喜色地告诉我们最近有幸服用了一种神奇的“特效药”。原来1个多月前，李嬢嬢觉全身疼痛不适，她自以为患了“痛风”，被朋友推荐了一种治疗痛风的“美国产的特效药”。这个药一盒两百多块钱，一盒仅能服用一周，服药后李嬢嬢觉得疼痛明显缓解，每天体力充沛、精神抖擞到晚上都难以入睡。于是李嬢嬢觉得这是神药，继续购买服用。原本每天服用8颗，后来觉得太贵了，2周前又自行改为每天服用4颗，但减药后就开始出现乏力，精神、饮食较前变差。

图2.患者提供“特效药”图片（局部马赛克处理）

听了患者诉说，检测了她的血ACTH、血皮质醇及24小时尿游离皮质醇水平都非常低。结合病史、症状和体征，以及检查结果考虑诊断外源性库欣综合征。据病史判定患者摄入的糖皮质激素来源于她高价购买的“特效药”。目前查患者血钾正常，血钠稍低，葡萄糖耐量试验正常，监测血压多在90-/70-80mmHg，有重度骨质疏松。

告诉李嬢嬢时，她很不解，问道自己因糖皮质激素摄入过多引起这个病，怎么检测出来皮质醇又是低的啊？

血皮质醇水平检测原理是基于被标记的皮质醇抗体与血中皮质醇结合后测定。糖皮质激素药物中，氢化可的松是人工合成的皮质醇，可的松在体内经肝脏代谢后转化为氢化可的松。故服用可的松或氢化可的松后，血中氢化可的松可与检测试剂中皮质醇抗体结合而被检测出。其他糖皮质激素如泼尼松龙、甲泼尼龙和地塞米松等，因与皮质醇结构差异较大，不能与皮质醇抗体结合，故不能被检测出。因此，摄入大量可的松或氢化可的松，进行血皮质醇测定，测得皮质醇水平升高；摄入其他糖皮质激素，进行血皮质醇测定，测得皮质醇水平低。同理，尿皮质醇检测也是使用相同的方法，和血皮质醇的检测会得到同样的结果。

值得注意的是，HPA轴的ACTH、皮质醇分泌存在负反馈效应：一旦血中皮质醇水平升高，会直接反馈抑制下丘脑促肾上腺激素释放激素（CRH）、垂体ACTH分泌，最终使肾上腺皮质醇的分泌减少。外源性糖皮质激素也参与此反馈调节。若长期使用大量中长效糖皮质激素，即使糖皮质激素在体内已被代谢清除完，这种抑制作用仍可能持续存在一段时间，严重持续抑制者甚至出现肾上腺皮质功能减退。大多数患者在停用外源性糖皮质激素后，HPA轴功能会逐渐恢复，恢复过程中，可能有肾上腺皮质功能减退相关表现，此时可给予小剂量糖皮质激素替代治疗，并逐步减量至HPA轴功能完全恢复。但也少数患者因为使用激素量过大，使用时间过长，导致不能恢复者，需长期使用糖皮质激素替代治疗。肾上腺皮质功能减退症状与库欣综合征症状则完全相反，患者常感乏力、纳差、精神差等，严重时有腹痛、恶心、呕吐、意识模糊、休克等，常伴有低血糖、低血压、低血钠。

图3.下丘脑-垂体-肾上腺轴的负反馈调节

因此，摄入外源性糖皮质后测得ACTH和皮质醇低，可能是机体内还存有除可的松、氢化可的松外的糖皮质激素药物，使得HPA轴分泌ACTH和皮质醇暂时被抑制；也可能是持续HPA轴被抑制后，垂体ACTH和肾上腺皮质醇的分泌功能出现了减退，机体已经不能合成足够的ACTH和皮质醇满足正常的生理需求。

李嬢嬢表情困惑地听完解释，继续问道，那医生我现在到底是HPA轴功能被抑制了，还是HPA轴功能减退了？怎么治疗？

患者服用上述含有糖皮质激素药物，起始剂量为8颗，服药期间精神、饮食极佳，甚至夜间不能安睡，期间测得血糖、血压升高，这是摄入过量糖皮质激素的表现。后自行减为4颗，开始出现乏力、纳差，精神状态较差，入院后监测血糖、血钾已恢复正常，血钠和血压稍低，考虑已有肾上腺皮质功能减退，但HPA轴功能是否能完全恢复尚需长期随访观察。

治疗上，建议立即停用上述“特效药”，给予了氢化可的松早10mg中5mg晚5mg糖皮质激素替代治疗，根据服药后精神、食欲、血压、电解质、体重等情况判定替代剂量是否合适，以做剂量调整。并嘱患者应尽量避免受凉感冒、情绪刺激等应激状态发生；在遇发热、腹泻、考试、竞赛等应激情况或疾病状态时应增大氢化可的松替代剂量，医院就诊；应随身急救卡，记录个人信息，并注明为肾上腺皮质功能减退症，如被发现意识不清或病情危重，医院抢救。

患者需长期随访，以尝试逐步减少氢化可的松剂量。使用氢化可的松一段时间后，可在停用氢化可的松至少18-24小时后检测晨8点ACTH和皮质醇水平，以评估HPA轴功能是否恢复，必要时可完善低血糖兴奋试验以评估HPA轴的储备功能。

李嬢嬢听完后，感叹得了这病好麻烦，氢化可的松还要每天吃三次，有没有更简便的方案？

在所有的糖皮质激素中，只有可的松和氢化可的松是与皮质醇等效的。其余糖皮质激素药物，在与糖皮质激素受体、盐皮质激素受体结合能力上均与皮质醇有一定差别，用作替代治疗时会产生相应的副作用，故一般不作为肾上腺皮质功能减退的治疗。可的松需在肝脏中转化为氢化可的松才能发挥生理活性，故肝功能受损者不能选用可的松，且可的松购买较困难，一般也不作为替代治疗的选择。临床上，肾上腺皮质功能减退替代治疗的首选为氢化可的松。不同患者HPA轴残余功能不同，糖皮质激素受体敏感性不同，以及不同生理状态或应激状态下对皮质醇的需求量也不同，故替代剂量因人而异，因时而异。常规的氢化可的松生理替代剂量为20mg。

人体内皮质醇的分泌具有昼夜节律。晨8点左右为分泌高峰，后逐渐下降，夜间12点左右为低谷。因此在使用氢化可的松替代治疗时，为了匹配人体皮质醇的正常分泌节律，常使用三次给药方案：通常在晨7点、中午12点、下午16点左右服药。20mg总剂量可分为15+5+5mg方案，25mg总剂量可分为15+5+5mg方案，17.5mg总剂量可分为10+5+2.5mg方案，15mg总剂量可分为7.5+5+2.5mg方案。

若患者依从性极差，或无法购买到氢化可的松，强的松也被可作为替代治疗的选择。但强的松与糖皮质激素受体结合力较皮质醇强，做替代治疗引起的糖代谢、骨代谢紊乱等副作用更大。因此，为避免对生长发育的影响，儿童和青少年肾上腺皮质功能减退的替代治疗一般不用强的松。值得注意的是，强的松也需要在肝脏中代谢成具有活性的泼尼松龙才能发挥作用，故肝功能异常者也不被推荐使用强的松。强的松5mg与氢化可的松20mg剂量等效，通常为晨7点一次顿服。若患者依从性较好，也可以改为晨7点服用3mg，下午14点左右服用2mg方案。

李嬢嬢最终选择了氢化可的松每日三次服药方案。但她忧心忡忡地询问，既然糖皮质激素有这么多副作用，他丈夫患哮喘在长期吸入激素，会不会最终也会像她一样得这样麻烦的怪病？

糖皮质激素强大的抗炎、抗过敏、抗休克、免疫抑制作用使其在临床中应用广泛，比如内分泌疾病的垂体危象、甲状腺危象，自身免疫疾病如红斑狼疮、类风湿性关节炎、干燥综合征等，呼吸系统疾病如哮喘、肺间质疾病，肾脏疾病如肾病综合征、多种肾小球肾炎，血液系统疾病如特发性血小板减少性紫癜和作为联合化疗方案的组分之一，皮肤科疾病如银屑病、药疹、天疱疮等多种疾病的外用，以及部分严重感染、器官移植后排异反应、重症患者的治疗等。虽然使用糖皮质激素存在一定的副作用，但只要是在医生的指导下使用就不必过分担忧。因为这是在治疗原发疾病时权衡利弊后不得不使用糖皮质激素，且是在医生指导下的使用，剂型、剂量合理，并能适时减量、停药。即便出现类似库欣综合征表现，一般也较轻，且医生也会密切随访给予