翻译：彭伟华校对：王剑荣

摘要

糖皮质激素(GC)以其各种形式和配方可能是医学中最常用的药物之一。它们的使用可以产生有效的治疗作用，但也会产生大量的急性和慢性副作用。在重症哮喘、慢性阻塞性肺疾病、HIV相关的肺孢子虫病和系统性血管炎严重恶化的患者中，GC可以挽救生命，这在医学界是公认的。

然而，在急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、感染性休克、社区获得性肺炎和其他一些严重的临床状况下，GC的辅助作用却备受争议。尽管存在这些争议，但至少应该考虑对具有以下情况暴发性表现的患者应用GC，因为有同等证据表明GC在可接受范围的风险下可改善结果：(1)尽管采用了最先进的治疗方法1到2周，但仍有难治性低氧血症的严重急性呼吸窘迫综合征。(2)顽固性，升压药依赖性感染性休克。(3)非流感的严重社区获得性肺炎。(4)严重的酒精性肝炎。

这些争议的基础可能是由于宿主因素(如GC抵抗性和对不良反应敏感性的差异)和任何一种疾病状态的不同表型;例如，不同的发病机制和病原体导致的“脓毒症”。阐明更好的生物标志物以确定潜在的致病机制和表型将极大地促进我们对哪些危重病人将受益于GC以及谁将因使用GC而遭受有害影响的理解和预测。

关键词:皮质激素，重症监护，急性呼吸窘迫综合征，感染性休克，肺炎

1.简介

糖皮质激素(GC)是最有效和最常用的抗炎药之一，但其作用机制、药理学和药代动力学往往不为临床医生所熟悉，其在各种疾病中的应用也备受争议。即使在严重的临床情况中，毫无疑问GC是有益的时候，治疗的剂量和时间在不同的临床医生之间经常也是高度可变的。本综述的目的是阐述各种类型GC的作用机制和药理作用，并对现有的危重病人使用GC的数据进行分析。

皮质醇的分泌是由情绪和身体的压力诱发的，但基本遵循昼夜节律，内源性皮质醇水平在夜间积累，在醒来时达到峰值：即早晨，然后皮质醇水平在一天中逐渐下降。这个节律是由位于下丘脑视交叉上核的昼夜节律振荡器控制的，促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)随后从下丘脑室旁核的单细胞神经元释放，促肾上腺皮质激素(ACTH)从垂体前叶释放到血液中，通过肾上腺皮质束状带刺激皮质醇的产生。

“皮质类固醇”是抗炎糖皮质激素和盐皮质激素如醛固酮的总称。然而，在实践中，临床医生经常使用皮质类固醇这个术语来指代主要具有GC特性的药物，如皮质醇、地塞米松、强的松和甲泼尼龙。在这篇综述中，我们一般会使用GC这个术语，但要注意，一些皮质类固醇，如氢化可的松，同时具有GC和盐皮质激素的特性。

2.糖皮质激素的作用机制

GC抑制免疫功能的经典机制是激活或抑制多个基因。这个过程包括几个步骤，典型的起效时间是4到24小时。在细胞外，大多数GC与皮质类固醇结合球蛋白结合而不激活。未结合的GC很容易通过质膜扩散进入细胞，遇到位于细胞质中的GC受体(GR)。在没有GC结合的情况下，GR在细胞质中处于失活状态，与热休克蛋白90(hsp90)、hsp70、hsp56、hsp40、免疫亲和蛋白(p23、src)等多种伴侣蛋白分子结合。当GC与GR结合时，伴侣分子从GR中分离，GC-GR复合物进入细胞核，起特定基因的转激活或转抑制作用。当GC-GR复合物(通常为二聚体)与称为GC反应元件(GREs)的DNA位点结合时，就会发生转录活化。

GC活动在一定程度上是由11β-羟基类固醇脱氢酶1管控：可将可的松转化为激活的氢化可的松。在骨骼肌中，这种通过皮质醇激活增强GC作用的机制解释了GC诱导的胰岛素抵抗。在脂肪组织中，这一机制也有助于解释GC是如何起的作用导致中央型肥胖。

GC-GR也可能与其他转录元件合作，增强转录因子(如STAT3同型二聚体)的结合或者GC-GR和另一种转录因子共同结合各自的和相邻的顺式调控元件(如STAT5同型二聚体)。GC-GR的一个典型的转录激活功能是诱导介导甘油三酯合成、脂质运输、脂质储存和脂质分解的基因，导致异常脂肪沉积，这是众所周知的长期GC使用的副作用。血管生成素样蛋白4是一种脂蛋白脂肪酶的抑制剂，这种酶通常水解脂蛋白颗粒中的甘油三酯，其(血管生成素样蛋白4)在肝脏和白色脂肪组织中的表达并由禁食和GC诱导的。但血管生成素样蛋白4也可诱导细胞内脂解。因此，GC介导血管生成素样蛋白4表达增加，抑制细胞外脂肪分解，激活细胞内脂肪分解，将脂质从白色脂肪组织动员到血浆，最终到达肝脏，通过降低代谢，增加产量，引起高甘油三酯血症。

通过GC-GR二聚体与负性GRE结合或竞争或取代其他转运因子，可导致基因沉默。GC的一个被广泛研究的抗炎功能是其抑制核因子-kappaB(NFkB)活化的能力，这可能通过一系列不同的机制发生。近年来发现了一种新的GC介导的基因抑制机制，GC-GR降低了染色质的可及性，使得(NFkB)等转录因子无法与其顺式调控元件结合。GC的其他基因组效应包括降低mRNA的稳定性，抑制组蛋白乙酰化，导致某些基因的抑制，如粒细胞-单核细胞集落刺激因子。但是在更高的剂量下，GC可能引起组蛋白乙酰化，增加基因转录。

GC还可以通过显著减少循环和组织中嗜酸粒细胞和淋巴细胞的数量来抑制炎症反应。众所周知，GC可以诱导这两种细胞类型的经典凋亡，并刺激巨噬细胞清除凋亡的嗜酸粒细胞和中性粒细胞，这一过程被称为胞外增生。此外，GC还能抑制多种炎症过程，包括水肿形成、纤维蛋白沉积、毛细血管扩张、白细胞外渗和吞噬作用。

除了通过经典的细胞质GR的基因组效应外，GC还被认为通过非基因组机制发挥作用。GC的非基因组作用有助于解释某些GC作用的快速开始(几秒到几分钟)和短持续时间(60-90分钟)，因为它们立即独立于转录的抑制或激活。GCs的非基因组效应机制包括：1.分离自身伴侣分子的作用。2.GC与位于质膜内的GR结合，并与膜结合激酶相互作用。3.GC与质膜的直接相互作用。4.GC与细胞质的GR结合，后者与胞质激酶(如丝裂原激活蛋白激酶)结合。此外，已知GC-GR通过影响线粒体功能和基因表达通过：1.通过GC与线粒体GR结合，直接诱导调控线粒体氧化磷酸化的蛋白的生物合成，使线粒体基因组转活化。2.GR与硫氧还原蛋白的相互作用增强了细胞色素b基因在线粒体中的表达。3.通过GC-GR诱导解偶联蛋白-2，抑制线粒体活性氧的生成，这也导致脂多糖(LPS)诱导的败血症中促炎性细胞因子的产生减少。根据GC-GR对线粒体功能的直接和间接影响的时间和程度，可以推测，在脓毒症等情况下，结局可能得到改善。

除了对嗜酸性粒细胞和淋巴细胞具有免疫抑制功能外，GC还通过靶向人单核细胞中的微小核糖核酸(miR--5p)下调toll样受体-4(TLR4)信号活性。此外，通过诱导磷酸酶抑制脂多糖诱导的p38激酶活化，GC-GR可抑制LPS-TLR4介导的炎症反应。

与众所周知的免疫抑制功能GC不同，GC导致外周血中性粒细胞增加，其原因很可能是粘附在血管壁的中性粒细胞脱失，而不是从骨髓中招募或增加中性粒细胞的输出。GC也可能通过抑制中性粒细胞凋亡而促进中性粒细胞减少。事实上，一种GC抗性哮喘的机制已被证明是由白细胞介素-8(IL-8)诱导的肺中性粒细胞增多引起的。GC抗性哮喘患者支气管肺泡灌洗的肺中性粒细胞的含量增加，主导-抑制性GRβ的表达增加。

此外，GC也被证明可以增强巨噬细胞的宿主免疫功能，因为它可以分别诱导TLR2和TLR4的表达或信号传导。另外，还有人在小鼠的肝细胞中发现(库普弗细胞、肝窦内皮细胞、初代肝细胞)，地塞米松可下调三类细胞中某些TLRs(TLR1、TLR2、TLR9)的表达，也可以均匀地诱导其他TLRs(TLR5、TLR7、TLR8)的表达，同时在三种细胞类型中均可诱导或抑制TLR3、TLR4、TLR6等。因此，在不同的细胞类型中，GC可能诱导或抑制多种TLR表达或信号传导。我们还假设GC的剂量、持续时间和配方以及其他内源性或外源性共刺激分子可能影响这些TLRs的差异表达。这些发现挑战了GC具有特异性免疫抑制的模式;他们揭示GC在某些细胞类型中也可能是免疫增强的。在40例脓毒性休克患者中进行了低剂量氢化可的松对其血液细胞和可溶性炎症和免疫生物标志物的影响的研究，GC治疗恢复了血流动力学的稳定性，降低了促炎(一氧化氮水平、IL-6、IL-8、内皮细胞和中性粒细胞活化)和抗炎作用(可溶性肿瘤坏死因子[TNF]-α受体,IL-10)反应。有趣的是，体外血液单核细胞分析显示，GC可促进吞噬作用和IL-12的产生，IL-12有能力将TH0细胞分化为TH1表型，并诱导T细胞活化，其表现为干扰素(IFN)的产生增加。因此，尽管GC对淋巴细胞群的影响没有被专门检测，但它在不损害先天免疫的情况下促进了抗炎作用。同样，在健康供者的外周血单核细胞中，GC诱导趋化因子、细胞因子、补体成分、先天免疫相关基因、清道夫受体和TLR的表达。更多的研究挑战了GC会引起免疫抑制导致可预测的感染易感性增加的定式。在小猪铜绿假单胞菌肺炎模型中，与抗生素加安慰剂组相比，添加外源性GC不仅降低了肺部组织病理学的严重程度，而且降低了肺部的细菌负荷。在LPS刺激的单核细胞中，甲基强的松龙的加入增强了细胞抑制金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌和不动杆菌复制的能力。在THP-1人单核细胞中，皮质醇降低了结核分枝杆菌(MTB)H37Rv的吞噬作用不到10%(在感染后3小时测定)，但在感染后第4天，仅与MTB感染相比，细菌负荷降低了约50%，提示GC增强了巨噬细胞对MTB的控制。

不同个体对GC的反应不同，部分原因可能是GR的不同亚型相对丰富，其中几个相对传统/经典的GRα作为主导负向的亚型。虽然只有一个带有9个外显子的GR基因(NR3C1)，但它可能通过转录发生可替代的mRNA剪接变异体来编码7种GR亚型:原始GR、GRα、GRβ、GR?、GRA、GRP、和低敏感性-GR。原始GR包含第9外显子的9aand9b序列,而GRα只包含9α序列，GRβ只包含9β序列。GRα在细胞质中广泛表达并介导基因转录激活和GC-GRα反应相关基因组的转录表达。相比之下，GRβ亚型占不到总GR表达量的1%，主要存在于细胞核(与GC治疗无关)，不能与GC结合，也不能激活GC反应基因。此外，可能形成的GRa/GRβ异二聚体在转录上是不活跃的。因此，GRβ对GRα起主要的负作用，组织中GRβ的增加与哮喘、类风湿关节炎和溃疡性结肠炎等几类GC耐药疾病有关。GR?的转录活性仅为GRα的一半，且与急性淋巴细胞白血病的GC耐药有关。GRA、GRP和低敏感性-GR亚型也与其他疾病的GC耐药有关。这些不同亚型的转录调控增加了GC反应的复杂性;TNFa和IL-1已被证明对GRβ的促进作用超过对GRα的作用，提示在其他条件相同的情况下促炎状态可能诱发相对GC抵抗。

由于GRα：GRβ和GRα与具有对GR起主导负性作用的能力的其他形式的GR亚型比例在(1)相同组织的单个细胞之间(2)不同的组织以及(3)不同的研究对象可能存在显著差异，不同个体间GC的治疗和不良反应差异很大，这在临床上是可以看到的。全身的GC使用也被证明可以在整个基因组中诱导位点特异性的不同甲基化，可能导致各种表观遗传效应。

除了GR的负性主导形式外，NR3C1基因编码GR的突变已被描述，这是导致GC抗性的极其罕见的原因。GR-GC复合物的移位受损也被多种机制证实，包括IL-2和IL-4激活p38mapk，这是一种使GR磷酸化并破坏其核易位的激酶。此外，氧化应激可能导致GC抗性。这种氧化诱导的GC抗性的机制被认为是由于氧化激活了磷酸肌醇-3-激酶(PI3K-d)，导致组蛋白脱乙酰基酶-2的活性降低，增加GR的乙酰化并阻止其与NFkB的结合，GC不能关闭促炎基因的转录。有趣的是茶碱和其他更多的PI3K-d选择性抑制剂被证明可以反转GC抵抗，甚至心理压力也与GC抵抗的相对状态有关。

（未完待续）